作者：Weihang Gao, Zineng Yan, Hong Zhou, Yi Xie, Honglin Wang, Jiaming Yang, Jingbo Yu, Changmao Ni, Pengran Liu, Mao Xie, Li Huang and Zhewei Ye

脑机接口（BCIs）在神经反馈训练、神经损伤管理以及语言、感觉和运动康复等多种应用中展现出巨大潜力。神经接口电极位于外部电子设备与神经系统之间，用于捕获复杂的神经元活动数据并促进受损神经组织的修复。植入式神经电极能够以高空间和高时间分辨率记录和调节神经活动，为神经科学研究提供了广阔的窗口。尽管多年来取得了显著进展，传统的神经电极接口仍然不足以完全实现这些目标，尤其是在长期植入的情况下。主要限制源于接口电极与神经组织之间较差的生物相容性和机械失配，这会诱发局部免疫反应和瘢痕组织形成，从而降低性能和有效寿命。因此，理想的神经接口应表现出适当的刚度和最小的异物反应，以减轻神经炎症并提高记录质量。本综述详尽分析了当前对可能影响植入式神经电极性能的关键失效模式的理解。此外，本研究全面概述了当前关于植入神经界面的涂层材料和设计策略的研究，并讨论了当前神经电极长期植入面临的主要挑战。最后，我们提出了我们的观点，并提出了未来可能的研究方向，以改进用于BCIs的植入式神经接口。

事故造成的神经创伤可导致大脑、脊髓或周围神经组织损伤，进而影响各种生理功能，包括重要器官以及心血管、胃肠和肌肉骨骼系统的功能 ^[1]。此外，神经系统疾病可以影响任何人，无论性别、年龄、教育程度或社会经济地位如何，估计全球每年发生数千万病例 ^[2–4]。这些疾病的高发病率导致每年在神经系统疾病的治疗上花费数十亿美元。神经信号采集、信号分析和人工输出对于神经系统疾病的早期诊断和治疗至关重要。脑机接口（BCIs）的研究在皮层神经假体的开发方面取得了重大进展，其在恢复神经系统疾病患者的运动和感觉功能方面的潜力已得到证实 ^[5–8]。针对耳蜗、迷走神经、深部脑和脊髓的神经刺激疗法极大地提高了全球数十万人的生活质量 ^[9]。针对脊髓损伤管理的BCIs研究在恢复瘫痪患者的粗大和精细运动功能方面取得了有希望的结果。例如，Hochberg等人 ^[10] 进行了一项临床研究，其中两名四肢瘫痪患者成功地使用与BCIs接口的机械臂控制和执行三维运动，如抓取和伸展。一名参与者成功利用机械臂从瓶子中喝咖啡。随着关于非平稳性对BCIs协调运动准确性影响研究的持续进行 ^[11]，这种方法具有作为恢复神经损伤或疾病患者有意义生活质量的可行方法的潜力。

导电设备的最新进展推动了包括BCIs在内的生物电子系统的发展。神经电极在BCIs中扮演着关键角色，它们充当外部智能设备与大脑之间的沟通桥梁。它们通过将大脑信号直接传输到计算机进行深入分析和可视化，促进其实时记录和数字化 ^[12]。脑信号记录方法通常分为三种主要途径：
(I) 使用附着在头皮上的非植入式电极检测和记录大脑的电活动（脑电图，EEG）；
(II) 通过电极记录大脑皮层表面的信号（皮层脑电图，ECoG）；
(III) 使用植入脑组织内的深度电极进行颅内脑电图（深部脑刺激，DBS）^{[2, 13, 14]}。

广义上，根据是否植入人脑组织，BCIs可分为非植入式和植入式。与传统的非植入式电极相比，植入式神经电极可以提供更高质量的神经信号，并有望应用于神经科学的其他子领域。植入式神经电极可以精确定位于大脑皮层的特定区域，从而确保高精度和稳定的脑电信号传输 ^{[15, 16]}。此外，植入式BCIs不仅能够将大脑内部的神经信号输出到外部设备并进行解读，还能转换外部电信号并输入以反向刺激神经元，从而恢复特定的神经活动 ^{[17, 18, 19]}。作为BCIs的“桥梁”，植入式电极是这些设备的基本组成部分。然而，神经电极面临挑战，因为柔软的神经组织与神经电极界面材料之间存在生物不相容性和机械失配，这可能导致急性穿透性损伤、慢性炎症、星形胶质细胞瘢痕和微胶质细胞增生引起的阻抗增加 ^{[20, 21, 22]}。为了优化BCIs应用，理想材料必须满足几个关键要求：
(I) 优异的电学特性以增强信号采集；
(II) 良好的物理和机械性能以防止对脑组织造成直接损伤；
(III) 高生物相容性以最小化免疫和炎症反应。

迄今为止，已采用各种策略来应对这些挑战。然而，一些现有研究仍然存在局限性，特别是在材料特性和器件制造的技术方法方面。因此，迫切需要更多关于神经电极-组织界面的研究和优化。为此，研究人员正投入越来越多的精力设计新型低刚度、高生物相容性的植入式电极，同时确保优异的电学特性以实现电信号向大脑的高效转导。

本综述总结了用于治疗的植入式电极的进展，重点关注新的电极-组织界面材料和植入后的病理生理反应。我们首先简要概述了生物电子界面中使用的典型材料以及组织-电极相互作用的基本机制，以提供合理的理论基础。接下来，我们探讨了相对柔软的材料、导电聚合物和免疫抑制方案及其在神经界面中的应用。最后，讨论了BCIs领域的新兴趋势和未来展望。

电极神经接口系统的发展已跨越近一个世纪，涵盖颅内/颅外电极记录、DBS和直接颅内给药（图1）。自20世纪30年代以来，记录人脑信号的技术就已出现，始于非植入式脑电图和经颅ECoG ^{[23, 24]}。随后不久便出现了穿透中深度的微丝电极阵列 ^[25]。在各种电生理信号中，从头皮非植入式获得的脑电图信号最容易获取 ^[14]。然而，由于众多局部场电位的干扰，其无法提供特定脑区的局部信息，因此其实用性有限。此外，脑电图信号易受外部和内部噪声的影响，导致信噪比不理想。相反，ECoG信号不包含位于头皮和颅骨之间来源的噪声，因为它是直接测量大脑皮层区域。然而，ECoG主要捕获大脑浅表区域的电信号。因此，类似于脑电图，它可用于辨别感觉信息和基本认知信息，但缺乏获取来自单个神经元的高质量分辨率信号的能力 ^{[14, 15]}。

为了对神经科学、心理科学和运动科学进行更深入和广泛的研究，以高空间和时间分辨率收集来自大脑特定深部区域的信号至关重要。这种测量通常针对皮层下区域，需要将电极植入深部脑组织 ^{[26, 27]}。涉及微丝阵列的初步实验于1972年在细胞培养中进行，使用的是源自鸡胚胎的肌细胞 ^[28]。在随后的二十年里，新材料和制造技术的重大进展降低了成本并减少了进入壁垒，从而使更多的研究实验室能够参与神经植入物领域。20世纪90年代初，出现了微机械加工的硅基柄部，由刚性电极阵列组成。该领域的显著发展包括1971年密歇根大学首创的密歇根式探针和1992年犹他大学开发的犹他电极 ^{[29, 30]}。这些设备已成功应用于以电信号形式记录猴和猫皮层的神经活动 ^{[31, 32]}。随着技术进步，传统电极已与通信电路和透明天线集成，以连接无线智能系统 ^{[33, 34]}。

随着人工智能（AI）近期的激增，神经解码为设计创新的BCIs算法提供了宝贵的见解。例如，早期的研究利用在多次试验中收集的视网膜神经尖峰数据结合视觉刺激来评估图像质量，从而建立了神经解码的全面框架 ^[35]。人工智能不仅

增强了我们在各种背景下对神经编码的理解，也为开发用于神经假体和其他BCIs设备的下一代解码算法奠定了基础 ^[36]。这些进步对改善患者预后和简化医疗流程具有巨大前景 ^[36]。最近的研究强调了AI在该领域的变革性作用，显著提高了神经信号解释的速度和精度以及设备的响应能力。通过将神经系统症状（例如癫痫发作）的实时检测与闭环神经调控相结合，此类设备可以提供靶向、自适应刺激以预防不良神经事件 ^{[37, 38]}。此外，AI技术在解码复杂神经活动模式方面表现出显著的有效性，实现了对假肢的更精确控制，并为患有严重运动或语言障碍的个体支持创新的沟通方法 ^[39]。
尽管皮层内微电极在神经接口应用中取得了相当大的成功，但许多研究报告了不同物种和电极类型在慢性皮层记录中存在不一致性 ^[40]。研究表明，在插入期间或之后发生的机械损伤和腐蚀可能导致微电极失效。先前的研究表明，裸钨丝和镀金钨丝即使在非刺激条件下也容易在磷酸盐缓冲盐水中腐蚀。Patrick及其同事得出了相同的结论，即氧化物质的存在加剧了钨的腐蚀 ^[41]。此外，由于神经组织具有柔软的稠度，杨氏模量范围在1至10 kPa之间，与硅（约10^2 GPa）和铂（约10^2 MPa）等传统刚性材料接口时会产生显著的机械失配和异物反应 ^[42]。这些因素会对周围的脑组织产生不利影响，例如在慢性植入物周围诱发微动相关损伤和组织瘢痕形成。材料的选择在决定脑组织对植入设备的反应方面至关重要。刚性电极在发展高密度神经接口方面具有显著优势。利用机械强度高的材料，如碳纤维，促进了具有极高空间分辨率的微电极阵列的制造。例如，直径小至7 μm的碳纤维电极已证明具有足够的刚度，可在间距为50至100 μm的密集阵列中实现自支撑插入 ^[43]。在高密度硅基神经探针的微加工方面也取得了重大进展。这些探针集成了专用集成电路（ASIC）用于

现场信号放大、滤波和多路复用，从而能够记录多达1024个通道 ^{[44, 45]}。由于其密集堆叠的纵向接触阵列，这些探针在深度分辨神经记录方面具有明显优势。然而，其相对较大的横截面尺寸和机械刚性经常导致组织损伤，这限制了它们对超高密度植入和长期生物相容性的适用性 ^[46]。
尽管新型神经接口系统不断涌现，但在大多数关于植入式神经电极的学术研究中很少涉及美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。FDA的监管框架围绕三级系统构建，其中III类医疗器械对消费者的风险最高，而I类设备被认为最安全 ^[47]。大多数被视为低风险的I类设备仅需接受一般控制，通常无需向FDA提交申请。相比之下，大多数具有中等风险的II类设备需要上市前通告，而大多数具有高风险的III类设备则需要上市前批准。FDA已为医疗器械所用材料的生物相容性制定了具体指南 ^{[48, 49]}。FDA在决定是否批准植入式神经电极进行临床试验以及随后的商业使用时考虑几个关键因素。这些因素包括：
(I)电极材料，
(II)外部尺寸，
(III)功能电极层，
(IV)植入模式 ^[50–52]。

具有经验证材料、较小整体尺寸、最佳功能涂层和更简单植入模式的神经接口更有优势进入临床阶段。探索神经电极涂层是一个有价值的研究方向。在本研究中，评估了各种新型涂层减轻异物反应的能力，特别关注在体内减少神经接口部位的胶质瘢痕形成。

血脑屏障（BBB）限制了许多类型细胞的存在，包括在人体中普遍存在的免疫细胞。因此，大脑进化出了一套独特的细胞群以满足其功能需求。大脑由两种主要细胞类型组成：神经元和胶质细胞（星形胶质细胞、放射状胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）。神经元和胶质细胞都起源于胚胎发育过程中神经外胚层胚层的前体细胞，这使得它们能够在BBB形成后持续存在于大脑中 ^[53]。此外，神经胶质电极的插入本质上是创伤性的，即使精心避免主要软脑膜动静脉的手术也难免导致皮层毛细血管破裂。这个过程从植入时开始，电极在到达目标位置的过程中会移位和损伤血管、细胞和细胞外基质，导致血脑屏障破坏（BBB）^{[70, 71]}。这导致血浆蛋白流入并吸附在微电极表面，以及炎症细胞浸润。因此，BBB损伤也是将异物反应与长期植入期间电极性能下降联系起来的重要因素。此外，BBB的“渗漏”允许外周免疫细胞进入脑实质并在病变部位积聚，随着时间的推移加剧神经毒性效应。坏死细胞碎片、血浆蛋白、细胞浸润以及探针插入诱导的机械应力相互作用，最终导致促炎细胞因子上调，从而启动一系列反应性组织反应 ^{[72, 73]}。此外，神经炎症反馈性地增加BBB通透性，促进纤维蛋白原等血液成分的浸润，这反过来又进一步加剧了脑组织损伤 ^[74–76]。此外，在刺激部位长期存在反应性炎症细胞、炎性细胞因子和其他介质会导致神经元死亡并阻碍健康神经组织的修复。

植入式电子设备通常会引起延长的炎症反应以及星形胶质细胞和小胶质细胞持续处于促炎状态。作为对损伤正常反应的一部分，局部星形胶质细胞和小胶质细胞从静息状态转变为吞噬表型或激活状态 ^{[77, 78]}。这一过程的启动涉及蛋白质吸附到电极表面，随后触发炎症组织反应和免疫细胞募集 ^[79]。值得注意的是，小胶质细胞已被证明在植入后30分钟内即有反应，而星形胶质细胞的激活和迁移则在随后的数小时内发生 ^{[73, 80]}。

反应性星形胶质细胞通过涉及IFN-γ和/或TNF-α细胞因子/趋化因子的信号通路与小胶质细胞相互协调 ^[81]。

在植入后的数周内，由反应性星形胶质细胞、结缔组织和细胞外基质组成的纤维包膜（通常称为胶质瘢痕）逐渐在设备周围形成。这个过程最终导致探针被周围组织包裹，从而在物理上将设备与神经元隔离开来 ^{[82, 83]}。在生理条件下，星形胶质细胞的这种增殖导致瘢痕组织形成，这可以防止继发性损伤扩散并促进后续修复。信号衰减的主要原因是电极点与目标神经元的分离和隔离，导致信噪比降低，从而影响设备的整体效能 ^[84]。此外，值得注意的是，神经电极的慢性植入会诱导胶质细胞活化和瘢痕形成，这增加了电极与神经元之间的距离，从而降低了高频尖峰记录的质量。相比之下，局部场电位由于其较低的频率和空间整合特性，随着时间的推移保持更稳定。

一个重大挑战源于植入式神经电极与大脑之间的物理和化学差异。这些差异阻碍了有效的细胞粘附，导致界面微动，并增加脑细胞和组织的应变。细胞粘附不足会导致神经内电极微动，从而对大脑施加额外的应变并加剧损伤 ^[85]。研究已经证实了这种现象，其中星形胶质细胞、小胶质细胞和皮层神经元在特定时间段内受到模拟微动诱导的拉伸 ^[86]。随着时间的推移，所有细胞类型都因施加的应变而表现出活力下降，其中皮层神经元的下降最为显著。在神经内电极设计中使用硅和玻璃等刚性材料增加了微动和后续损伤的风险。此外，植入式神经接口引起的应变与大脑中的异物反应相结合，最终损害了这些接口的正常功能 ^[87]。神经外科设备在大脑中的慢性植入会因植入设备故障而加剧炎症，并且脑组织不断经历微动，可能启动一个正反馈循环。此外，胶质瘢痕含有生长抑制因子，这进一步降低了植入区域神经元生长和自发恢复的可能性 ^{[78, 88]}。这些改变表现为显著的神经炎症反应和胶质瘢痕形成，这随后增加了电生理记录中的噪声水平和电阻抗，从而阻碍了组织-微电极整合 ^[89]。总体而言，胶质瘢痕形成是大脑内神经接口的一个特征，该瘢痕的范围或厚度常被用作评估旨在减轻异物反应的干预措施有效性的指标。

活化的小胶质细胞和星形胶质细胞持续释放神经毒性因子并激活补体系统，对局部神经元有害 ^{[62, 90, 91]}，导致不良的炎症后遗症和植入物周围神经元密度降低（图3）。此外，反应性小胶质细胞促进促炎介质和一氧化氮的释放，导致脑血管异常扩张并加剧神经元损伤 ^{[92, 93]}。反应性神经免疫细胞内的炎症性酶反应有可能产生高水平的活性氧（ROS），从而在周围组织中诱导氧化应激 ^[94]。ROS的持续存在会持续损害植入设备的生物稳定性，导致活性电极位点腐蚀以及绝缘层和器件互连的渐进性降解 ^{[20, 95]}。氧化应激可通过正反馈机制进一步加剧神经炎症，从而增加ROS浓度 ^[96]。这进而导致蛋白质、脂质和核酸的氧化，最终导致神经元功能障碍和死亡 ^{[97, 98]}。BCIs系统性能下降和最终失效会导致治疗效果减弱。因此，优化电极的生物相容性以延长体内植入式神经电极的寿命至关重要。

目前，BCIs的研究主要集中在增强神经接口设备的生物相容性，以解决植入式神经电极固有的机械失配问题。组织工程的最新进展强调结合软材料在组织-设备界面开发生物活性或载有细胞的活体层，促进无缝生物整合，并实现新型细胞介导的治疗策略。正如Boufidis等人强调的那样，尽管在解决机械生物相容性方面取得了重大进展，但信号模态和复杂性的根本差异继续对有效的神经通讯构成重大挑战 ^[108]。为了应对这些挑战并实现神经电子设备与宿主脑结构的无缝整合，设计策略和材料选择越来越倾向于开发紧密模仿生物组织特性的仿生电子学。此外，利用生物分子对电子元件表面进行功能化，有可能利用来自宿主组织微环境和细胞外基质（ECM）的生化信号，从而创造“生物活性”电子学。在生物混合神经接口中，位于脑-设备界面的一层活细胞不仅增强了对天然组织的模拟，还充当活性支架以促进组织再生、细胞迁移和分化 ^[109–111]。

ECM是所有组织中发现的一种非细胞支架；它主要由层粘连蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白组成，约占大脑实质总体积的10-20%。最常见的生物材料涂层涉及ECM组分的共价固定或非共价吸附，以降低刚度并促进细胞靶向粘附。值得注意的是，ECM作为硬脑膜修复材料已成功应用超过二十年 ^[112]。基于ECM的材料可用作大脑中天然基质的仿生替代物，从而增强细胞对神经电极的粘附。此外，ECM已证明具有止血和免疫调节特性 ^{[57, 113]}。ECM涂层也被证明可以减轻与植入聚丙烯网片相关的慢性炎症反应 ^[114]。一项研究比较了神经外科止血材料与源自星形胶质细胞的ECM涂层在大鼠脑中植入神经电极后减轻异物反应的效果 ^[115]。该研究提供的证据表明，星形胶质细胞衍生的ECM涂层可以减少植入式神经电极周围瘢痕形成的程度和星形胶质细胞增生。

Ceyssens等人 ^[116] 的研究调查了源自猪肠组织薄片的临时ECM蛋白涂层对微电极阵列与脑组织整合的影响。他们的研究结果表明，植入三个月后，带有ECM涂层的神经电极对周围脑组织的损伤明显小于未涂层的对照神经电极。该研究证明ECM片可作为神经植入物的合适临时涂层。另一项研究报告了类似结果，其中源自猪膀胱ECM的水凝胶在动物模型中成功用于减轻创伤性脑损伤后的损伤 ^[117]。Wit及其同事成功合成了负载细胞的胶原-聚吡咯（PPy）杂化水凝胶微纤维，以研究神经功能表达和导电微环境 ^[118]。结果表明，微流控芯片促进的细胞排列增强了仿生三维微结构，结合PPy纳米粒子提供的优异电学性能，显著增强了神经元功能表达。虽然主要基于ECM蛋白的生物活性方法在减轻对神经电极表面的神经炎症反应方面显示出潜力，但其应用存在一些局限性。临床应用前景受到ECM固有寿命短的制约。

此外，研究表明，天然ECM由于在植入物制造过程中高温引起的分子变化而表现出免疫原性 ^[67]。此外，当从不同物种（如动物）衍生ECM涂层材料时，预期会出现分子结构的变异性，可能导致额外的并发症，包括病原体传播。为了提高神经电极的生物相容性和寿命，采用天然衍生涂层之外的涂层，考虑其固有变异性，可能是必要的。ECM可以根据个体自身的组织和细胞进行定制。这种方法允许定制每种聚合物以符合患者独特的脑环境，从而可能显著改善神经电极的生物相容性。

利用聚合物水凝胶和生物基材料的植入物表现出卓越的生物相容性和生物活性。这些有机材料自诞生以来已广泛应用于组织修复和各种其他应用，在神经电极领域也显示出相当大的潜力 ^[119–121]。水凝胶是一类超吸收性、柔软且湿润的材料，通常由亲水性天然或合成聚合物制成 ^{[121, 122]}。与干燥电极材料不同，富含水和离子的水凝胶通过利用电子和离子活动，有潜力增强电刺激和记录性能 ^{[123, 124]}。这些聚合物交联形成交织的三维（3D）网络。这种结构允许水凝胶吸收大量水分并在水中溶胀而不溶解，紧密模拟了ECM的机械性能。水凝胶作为3D聚合物网络，由于其独特的性质，包括可定制的结构、自愈能力和对外部刺激的响应性，非常适合于各种应用。这使它们成为解决组织-电极界面生物力学失配的有前途的解决方案。近年来，它们已广泛应用于生物传感、组织工程、药物递送、可穿戴电子设备和BCIs等生物医学领域 ^{[105, 125]}。在植入式神经电极的背景下，胶质瘢痕形成部分归因于相对刚性的植入部件相对于柔韧脑组织的微动。为了缓解这个问题，研究人员将聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）涂层（模量约15 kPa）应用于刚性的硅基设备（模量约200 GPa）以减弱局部应变场 ^{[126, 127]}。研究结果表明，刚性探针上的水凝胶涂层可以增强生物相容性并减少脑微动的影响。亲水表面已被证明可以最小化非特异性蛋白质吸附，从而有潜力抑制小胶质细胞反应。具体而言，由聚合物组成的水凝胶可显著降低促炎细胞因子的表达、巨噬细胞粘附和趋化性。此外，一项体外研究表明，旋涂纤维素水凝胶在24小时内将小胶质细胞粘附减少了80% ^{[100, 128]}。另一项研究报告了类似的发现，其中一种光聚合聚合物基水凝胶在植入后56天显示出减少的小胶质细胞粘附，在植入后六周观察到小胶质细胞粘附减少了30% ^[129]。此外，优化水凝胶涂层的厚度可以最小化插入损伤并减轻异物反应的严重程度。在Skousen等人 ^[130] 进行的一项研究中，设计用作扩散池的海藻酸钠水凝胶被应用于具有不同厚度的平面硅微电极阵列。研究表明，将水凝胶涂层厚度增加到400 μm可显著减弱异物反应。这体现在炎症、BBB通透性、星形胶质细胞肥大和神经元细胞损失的减少。这些发现表明水凝胶涂层充当了有效的扩散池，被动降低了生物-非生物界面处促炎细胞因子的稳态浓度。

单一聚合物水凝胶，具有单一网络和较弱的机械性能，在作为最终应用的唯一材料时面临实际挑战。然而，水凝胶的晶格状结构具有相互连接的孔隙，不仅保留了高含水量，还允许将其他材料掺入网络，这可以改善机械性能、稳定性和其他特性 ^{[131, 132]}。因此，水凝胶在神经生物电子学中具有超越其传统用途（如药物递送和活性电极涂层）的潜在应用。实现导电水凝胶的常用策略包括使用导电聚合物形成水凝胶，以及将导电分子、聚合物链和纳米材料掺入水凝胶基质中 ^{[133, 134]}。其特性的定制使其能够在各种应用中使用。最近的一项研究侧重于使用聚对二甲苯-C（parylene-C）和PEG对电极进行表面改性，这两种都是生物相容性聚合物，旨在增强植入微电极的生物相容性 ^[135]。进行了体外细胞培养测定以评估神经母细胞在涂层电极上的粘附和增殖，结果显示细胞粘附和增殖得到改善。类似地，另一项研究介绍了一种创新的软神经生物界面，由嵌入等离子体银纳米立方体的聚丙烯酰胺水凝胶组成 ^[136]。水凝胶被封装在硅基模板内，该模板作为支撑元件以确保紧密的神经-水凝胶接触，并促进从大脑皮层特定部位的稳定记录。纳米结构水凝胶在复制脑组织机械性能的同时表现出增强的导电性。在鼠类模型上进行的体内慢性神经炎症检测显示，对基于纳米结构水凝胶的神经界面没有不良免疫反应。Nam等人 ^[137] 最近进行的一项研究提出，非生物降解性β-肽可以与导电纳米材料结合形成多级分层水凝胶，通过增强接触面积和与神经组织的稳健耦合促进与脑组织的无缝整合。此外，超分子β-肽水凝胶神经界面能够通过紧密的水凝胶/神经接触实现信号放大，而不会诱发神经炎症。探针设计和材料的最新进展预计将减轻生物和机械风险，从而加快医疗审批过程。尽管引用的研究表明水凝胶涂层可以增强生物相容性，但对水凝胶随时间降解的担忧仍然存在。因此，水凝胶涂层的长期疗效需要彻底评估。

在过去的几十年里，旨在减轻电子系统与生物组织之间生物力学差异的新型柔性电极设备的开发取得了重大进展。大多数柔性电极由导电纳米填料和柔性基底组成。例如，聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚氨酯等聚合物材料已被用于解决模量差异问题 ^[138–140]。由于聚酰亚胺等柔性材料试图穿透凝胶状物质时比针状物更困难（图4B），由生物材料或高柔性材料制成的植入式神经电极在植入过程中需要暂时硬化。方法通常涉及通过使用可溶解粘合剂将超柔性微电极临时固定在刚性穿梭装置上来将其插入大脑 ^{[26, 141, 142]}。尽管如此，微电极的超柔性和微小尺寸给实现与穿梭装置的精确对准带来了重大挑战。植入后，刚性穿梭装置必须与超柔性微电极脱离并从脑实质中撤回，这个过程可能引起额外的脑组织损伤。同时，探针和神经元的相对位置可能发生偏移，从而损害长期神经记录的稳定性 ^{[51, 143, 144]}。

柔性电极的特点是杨氏模量低，需要使用刚性背衬或动态刚度改变才能成功植入。应用具有基于水合作用的动态刚度的胶原蛋白和其他生物衍生材料，有望推动柔性植入式神经电极的发展。为刚性探针建立的植入技术有可能用于这些设备 ^{[142, 145]}。简而言之，将柔性微电极浸入液体涂层材料（如PEG浴）中，并逐渐拉入干燥空气中。在此拉出过程中，PEG液体的毛细管力将柔性微电极聚集成细长的直神经探针。在空气中固化后，自组装的柔性微电极由于PEG提供的刚性支撑可以准确地到达目标脑区。植入后，外层涂层被脑组织中的体液溶解，从而释放出柔性微电极用于长期神经接口。在另一项研究中，所使用的金电极具有高柔性，以至于在没有弯曲的情况下无法插入脑组织。为了确保植入过程中的结构完整性，电极被嵌入刚性的但可溶解的明胶B基基质材料中 ^[146]。此外，三周后，柔性电极的构型在功能性脑区保持在正确位置，表明植入后功能得以保留。由于这种新型神经接口设计的适应性，它成为研究各种脑区功能的多功能工具。

一些研究提出了一种仿生策略，即在微加工的柔性微电极上加入微尺度ECM涂层 ^{[23, 147]}。ECM涂层的存在不会对电极的电化学性能、机械性能或体内记录性能产生不利影响。植入的电极产生的慢性异物反应显著减少。值得注意的是，刚性电极的杨氏模量约为2 MPa，而水合Matrigel的杨氏模量约为450 Pa ^[49]。植入脑组织后，微电极经历水合过程，导致杨氏模量下降。为避免水合引起的屈曲，电极必须在因水合软化之前快速插入脑组织。植入后4个月对脑组织的组织学分析显示，与对照组相比，植入部位的星形胶质细胞反应性降低、胶质瘢痕减少、神经元密度增加 ^[147]。然而，实施更薄和更长的探针几何形状（这对于深部脑相互作用至关重要）可能会在植入过程中因屈曲而引入生物材料器件机械故障的风险。需要进一步研究以确定将这些材料用于长期体内研究的可行性。在动物实验中测试神经电极对于验证植入过程中设备的完整性以及在脑中长期放置期间的功能至关重要。这些演示被认为是推进到人体临床试验的关键前提。

神经组织由包含多个排列组合的神经束组成，神经元通过电信号与其他细胞通讯，这在神经发育和大脑成熟过程中起着关键作用 ^{[118, 148]}。因此，这些电信号的刺激和传递对于神经元的存活、分化、功能和修复至关重要。鉴于此，生物相容性导电材料已被广泛研究以促进电敏感组织（尤其是神经组织）的生长。在某些情况下，也采用外部电刺激来增强神经元功能表达 ^[149–151]。因此，电极表面改性的一个关键考虑因素是电极改性对

神经信号记录的影响 ^[152]。高导电性和低阻抗是神经微电极的理想特性 ^[152]。在理想情况下，电极应同时具有最小尺寸和低阻抗，以有效捕获高度局部化的信号且衰减最小。减小电极接触尺寸可提高空间分辨率和阵列密度，从而改善对神经活动的获取。这种减小也促进了具有相同通道数的更小植入物的开发，这最小化了组织移位并增强了整合和长期稳定性。最近的研究表明，将电极尺寸减小到10 μm以下可显著减少巨噬细胞聚集，从而减轻急性免疫反应 ^{[153, 154]}。然而，较小的电极固有地表现出更高的电化学阻抗，这会由于热噪声增加而降低信噪比（SNR）^[155]。记录质量与阻抗成反比，因为较高的阻抗会降低信号幅度和单元产量。为缓解此问题，可对电极表面进行功能化以显著降低阻抗和信号衰减。大多数方法通过引入3D纳米结构来增加有效表面积和电容，增强超越平面几何形状的电解液接触。一些涂层还提供法拉第电荷转移能力，在组织和电极之间提供额外的转导途径 ^[156–158]。导电聚合物及其纳米结构近年来因其改善电学性能和机械性能（图5）的潜力而受到极大关注。目前，广泛用于神经电极的材料包括贵金属纳米材料（例如金、银和铂）、碳基纳米材料（例如石墨烯和碳纳米管）、以及导电聚合物纳米粒子 ^{[133, 145, 159]}。同时，通过在电极表面加入纳米结构（如金属纳米图案或用纳米粒子增强的粗糙化表面）进行改性，不仅增加了电极界面的表面积并增强了与神经组织的接触，还赋予了特定的结构特性以提高生物相容性。这反过来为界面处的神经元细胞生长创造了更有利的条件 ^{[160, 161]}。导电纳米材料要么分散在涂层基质中，要么直接在电子界面表面功能化 ^[134]。相比之下，用于神经刺激的涂层材料必须充当外部能量场的换能器以诱导神经激活。因此，用于神经刺激的材料具有与用于神经调节的材料不同的标准和独特的挑战。值得注意的是，涉及纳米材料和纳米结构的电极表面改性会显著影响其电学特性。

金纳米材料，特别是金纳米棒、金纳米粒子（AuNPs）和金纳米球，因其光热电特性、物理和化学稳定性、低毒性和易于表面修饰而广泛应用于生物医学行业 ^{[162, 163, 164]}。合成金纳米材料的方法多种多样，包括种子介导生长、模板辅助电沉积和电化学还原 ^{[165, 166]}。导电金纳米材料的光热电特性尤其引人注目，并受多种因素影响，包括填料分散性、纵横比、浓度、尺寸和形状 ^{[167, 168, 169]}。并非所有形状都适合调整；一些形态有利于光热电方法，其中纳米球和纳米棒在神经电极研究中最常用。重要的是，在一项研究中，观察到的对神经元的影响是刺激细胞生长，而不是启动动作电位，后者通常被视为真正的神经刺激 ^[170]。AuNPs可以作为独立设备使用，也可以集成到纳米结构电极阵列中。在Kojabad等人进行的一项研究中，通过纳米结构改性显著增强了植入神经微电极的性能 ^[171]。具体而言，电极涂覆了用AuNPs增强的PPy（聚吡咯）纳米管，与未涂覆的对照相比，电化学阻抗降低了十倍。在另一项研究中，合成了纳米多孔金界面涂层，并证明纳米多孔金的纳米结构通过维持高神经元-星形胶质细胞表面覆盖率比率来促进神经元的紧密物理耦合 ^{[172, 160]}。该研究报告了纳米多孔金对星形胶质细胞与神经元细胞覆盖率的不同影响，并强调了通过从金纳米材料涂层图案中原位释放药物来减少星形胶质细胞增殖。此外，导电材料可以与自愈界面结合。一种新型自愈电极利用由聚硼硅氧烷、银（Ag）纳米线和银薄片组成的复合材料制成。该电极展现出卓越的导电性，达到 9.71×104 S/m9.71×104S/m，同时还具有出色的流变特性。值得注意的是，它在承受超过60%的拉伸应变时仍保持稳定的导电性，并具有在机械损伤后自主修复的能力 ^[173]。这些发现表明贵金属纳米材料作为神经界面的功能涂层具有重要前景。

碳纳米材料表现出广泛的结构多样性、形态、物理特性和化学反应性，这取决于所使用的特定碳同素异形体 ^{[174, 175]}。碳纳米材料包括多种形式，包括零维（0D）纳米材料（例如碳点和纳米金刚石）、一维（1D）纳米材料（例如碳纳米管和碳纳米纤维）和二维（2D）纳米材料（例如石墨烯及其相关变体）^{[176, 177, 178]}。这类纳米材料在成像、诊断和治疗等各种生物医学用途中具有巨大潜力 ^{[179, 180]}。由于其对体外神经元的低毒性和令人印象深刻的物理和电学特性，碳纳米材料在生物传感器、导电电极和神经再生方法的开发中得到了广泛探索 ^{[181, 182, 175]}。碳纳米管（CNTs）因其独特的性能（包括高纵横比以及卓越的化学和机械稳定性）而被用作神经组织植入电极的界面涂层材料。Burblies等人证明了在铂耳蜗神经电极上应用CNT涂层的有效性 ^[183]。CNT涂层的应用导致电阻抗降低和微电极电容增加，同时支持稳定的细胞生长。另一项研究描述了一种由直径小于5 μmμm 的碳纤维组成的16通道电极阵列的组装技术，每个纤维单独用聚对二甲苯-C（Parylene-C）绝缘并随后进行火锐化 ^[184]。碳纤维电极在几个月内表现出稳定的多单元记录。记录期间放电模式的一致性进一步证实了这些集群的长期稳定性。Kozai等人 ^[43] 报道了开发一种集成复合电极，该电极包含一个功能化以调节内在生物过程的碳纤维核心和一个设计用于大鼠皮层记录的聚合物基记录垫。这些植入物明显小于传统的植入式电极，并表现出与脑组织良好的机械顺应性。Maughan等人记录了基于原始石墨烯的导电复合材料的创建，用于中枢神经系统内的应用 ^[181]。该复合材料包含整合了60 wt%原始石墨烯的I型胶原蛋白，并实现了约1.5 S/m的导电性，这满足有效电刺激的要求。在这些复合膜上的神经元培养物表现出优异的生长，胶质细胞的炎症标志物没有显著变化。这些发现表明碳复合材料充当了多功能神经营养平台，有效平衡了生理相关的电学特性和生物相容性。综上所述，这些研究表明使用碳纳米材料是增强植入式电极电学性能的一种有前途的方法。低阻抗的间隙连接和高导电性。

先前的研究表明，电极植入会引起急性炎症，破坏对信息处理至关重要的组织稳态。最初，兴奋性神经传递标志物增加，随后在四周后抑制性标志物上升 ^{[71, 185]}。随着时间的推移，信号质量下降，其功效因信号不稳定和寿命有限而受到损害，降低了植入式电极的治疗潜力 ^{[89, 186, 187]}。信号衰减的主要原因是电极与神经元分离和神经元死亡，慢性炎症导致瘢痕组织形成，将电极隔离，增加阻抗并降低电连接性 ^[188–190]。胶质增生将组织推开，增加了电极与神经元之间的距离，降低了神经元信号的幅度 ^{[51, 191]}。免疫相容性是设计和制造长期植入神经电极的一个关键因素。为缓解上述问题，增强电极的免疫相容性至关重要。一种最小化对植入电极免疫反应的策略涉及用具有抗炎和免疫抑制特性的生物活性分子（蛋白质或细胞粘附肽）^[192–194] 或药物（地塞米松和皮质酮）^{[195, 196]} 对电极进行涂层。炎症抑制剂和神经粘附促进剂也已用于微电极改性以减少小胶质细胞粘附并抑制小胶质细胞活化 ^{[197, 198]}。最近的一项研究报告了给予地塞米松以观察植入探针的实时小胶质细胞反应，使用体内双光子显微镜 ^[199]。在这项研究中，研究人员检查了植入后长达六小时的细胞小胶质细胞对微透析探针插入的反应，同时灌注地塞米松或人工脑脊液作为对照。实验结果表明，用于局部释放的地塞米松可以减弱体内对植入式神经电极的免疫炎症反应。此外，James R.等人 ^[73] 提出了一种方法，涉及将L1细胞粘附分子（L1）共价连接到神经电极表面。该研究证明，将脑组织来源的L1共价连接到神经探针可以减轻胶质瘢痕形成。L1涂层已被证明能在至少八周内持续减轻神经元死亡和胶质增生。虽然神经粘附分子和药物制剂增强了神经元粘附并同时减少了小胶质细胞粘附和活化，但随着这些分子的消耗，其有效性通常会降低 ^[200]。最近的一项研究表明，通过溶胶-凝胶工艺制备的二氧化硅薄膜用于植入式神经电极的表面改性可以减轻免疫反应并促进神经与植入物的整合 ^[201]。实验结果表明，通过溶胶-凝胶工艺制备的二氧化硅薄膜可以转化为强大的神经许可基底，支持神经突生长和粘附。此外，这种由混合有机硅提供的细胞生长支持不适用于星形胶质细胞。这些发现突出了溶胶-凝胶涂层在选择性调节细胞免疫反应和促进神经与植入设备整合方面的潜力。Bin等人 ^[127] 使用引发的化学气相沉积工艺在表面合成了富含聚离子的纳米涂层。这种基于气相的方法实现了神经电极的保形表面工程，允许轻松定制表面组成和结构。在聚离子改性表面上，小胶质细胞粘附显著减少，带有混合电荷的表面表现出最显著的减少，导致粘附的小胶质细胞数量减少了50%以上。这些研究结果很好地证明了免疫干预是一种可靠的策略，可为BCIs带来良好的短期和长期结果。几十年来，金属微丝束已有效地用于实验神经科学，包括在慢性应用中 ^{[202, 203]}。Misra等人进行的一项开创性研究建立了将铂微丝束植入癫痫患者内侧颞叶的临床方案，促进了超过15个月住院期间的连续单神经元记录 ^[204]。他们的研究结果证明了基于微丝的深部脑记录的临床可行性和长期可靠性。另一项研究表明，超柔性开放式网状电子器件通过注射器注射到大鼠大脑中，表现出优异的生物相容性和稳定的信号采集 ^[205]。在植入后4周和12周进行的定量分析显示，从设备表面到基线组织的神经元、轴突、星形胶质细胞和小胶质细胞标志物水平一致，表明最小的免疫反应和无缝整合。这些特性使超柔性网状探针成为用于慢性体内神经记录和调节的极具前景的工具。尽管BCIs的科学和技术进步前景广阔，但其使用——尤其是在植入式神经电极的背景下——引发了重大的伦理考量。BCIs的外科植入存在风险，包括感染、免疫排斥、意外的神经副作用和设备故障。确保患者安全至关重要，在广泛采用此类设备之前必须进行严格的临床试验。此外，对于患有严重神经功能障碍的个体，获得知情同意尤其复杂，因为他们可能无法完全理解实验性BCIs的风险和益处。研究人员和医疗专业人员必须建立清晰、易懂的沟通策略，以确保患者及其护理人员能够做出知情的决定。

在本综述中，我们考察了BCIs系统中神经界面的演变和最新进展，这些进展在神经系统疾病患者的康复方面具有重要前景。然而，在植入式脑机接口能够从实验室研究过渡到临床实践之前，许多重要问题仍未解决。具体而言，神经电极的长期生物相容性仍然是一个主要挑战，直接限制了BCIs的广泛应用。因此，BCIs发展的一个关键焦点是优化神经接口，以实现生物系统和电子系统之间的无缝集成。概述了下一代BCIs的发展轨迹，特别强调了涂层（天然和合成）和形貌修饰在神经电极设计中的成功应用。这些修饰已被证明在增强信号稳定性和寿命、提高神经元存活率以及减少异物反应方面是有效的。

在未来的研究工作中，必须开发具有适当杨氏模量的创新神经接口，以确保在目标脑区精确放置植入物，从而最小化插入痕迹和组织创伤。开发可与天然神经组织无缝整合的生物活性和导电材料将最小化材料特性和其他次要因素的影响。预计这些进展将减轻急性损伤和慢性炎症反应，从而促进更有利的神经接口。由于这些突出的特性，这些系统可以在电极-组织界面保持稳定和紧密的接触，并在瘢痕形成和神经炎症方面减少异物反应，从而实现高质量神经信号的高效长期记录。这一目标将促进完全植入式、长期稳定和高精度神经接口电极的开发。

1.  Maas AIR, Menon DK, Manley GT, Abrams M, Åkerlund C, Andelic N, Aries M, Bashford T, Bell MJ, Bodien VG, et al. Traumatic brain injury: progress and challenges in prevention, clinical care, and research. Lancet Neurol. 2022;21(11):1004–60.

2.  Kocabicak E, Temel Y, Hollig A, Falkenburg B, Tan SK. Current perspectives on deep brain stimulation for severe neurological and psychiatric disorders. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1051–66.

3.  Daskalakis ZJ. Theta-burst transcranial magnetic stimulation in depression: when less May be more. Brain. 2014;137(Pt 7):1869–2.

4.  Nguyen TD, Khanal S, Lee E, Choi J, Bolena G, Rima N, Choi D-Y, Park S. Astaxanthi-loaded brain-permeable liposome for parkinson’s disease treatment via antioxidant and anti-inflammatory responses. J Nanobiotechnol. 2025;23(1):78.

5.  Bouton CE, Shahbouri A, Annetta NV, Bookbader MA, Friedenberg DA, Nielson DM, Sharma G, Sederberg PB, Glenn BC, Mysiw WJ, et al. Restoring cortical control of functional movement in a human with quadriplegia. Nature. 2016;533(7602):247–50.

6.  Ajiboye AB, Willett HT, Young DP, Membeyg WD, Murphy BA, Miller JP, Walter BL, Sweet JA, Hoyer HA, Keith MW, et al. Restoration of reaching and grasping movements through brain-controlled muscle stimulation in a person with tetraplegia: a proof-of-concept demonstration. Lancet. 2017;389(1088):1821–30.

7.  Zhang H, Jiao L, Yang S, Li H, Jiang X, Feng J, Zou S, Xu Q, Gu J, Wang X, et al. Brain-computer interfaces: the innovative key to unlocking neurological conditions. Int J Surg. 2024;110(9):5745–62.

8.  Wandelt SK, Bjånes DA, Pejsa K, Lee B, Liu C, Andersen RA. Representation of internal speech by single neurons in human supramarginal gyrus. Nat Hum Behav. 2024;8(6):1136–49.

9.  Schiavone G, Kang X, Fallegger F, Gandar J, Courtine G, Lacour SP. Guidelines to study and develop soft electrode systems for neural stimulation. Neuron. 2020;108(2):238–58.

10. Hochberg H, Bacher D, Jarosiewicz B, Masse NY, Simeral JD, Vogel J, Haddadin S, Liu J, Cash S, Van der Smagt P, et al. Reach and Grasp by people with tetraplegia using a neurally controlled robotic arm. Nature. 2012;485(7398):372–5.

11. Benabid AL, Costecade T, Elseyev A, Charvet G, Verney A, Karakas S, Foerster M, Lambert A, Moniniere B, Abroya N, et al. An exoskeleton controlled by an epidural wireless brain-machine interface in a tetraplegic patient: a proof-of-concept demonstration. Lancet Neurol. 2019;18(12):1112–22.

12. Wang X, Wu S, Yang H, Bao Y, Li Z, Gan C, Deng Y, Cao J, Li X, Wang Y, et al. Intravascular delivery of an ultraflexible neural electrode array for recordings of cortical spiking activity. Nat Commun. 2024;15(1):9442.

13. Casson AJ, Smith S, Duncan JS, Rodriguez-Villegas E. Wearable EEG: what is it, why is it needed and what does it entail? Annu Int Conf IEEE Eng Med Biol Soc. 2008;2008:5867–70.

14. Buzsaki G, Anastassiou CA, Koch C. The origin of extracellular fields and currents–EEG, ecog, LFP and spikes. Nat Rev Neurosci. 2012;13(6):407–20.

15. Lee JM, Pyo Y-W, Kim YJ, Hong JH, Jo Y, Choi W, Lin D, Park H-S. The ultrathin, minimal invasive surface electrode array neurowelot for probing neural activity. Nat Commun. 2023;14(1):7088.

16. Almoed A, Chambers A, Gehr A, Wong KT, Kavehed O. Semiconducting electrodes for neural interfacing: a review. Chem Soc Rev. 2023;52(4):1491–518.

17. Hochberg H, Serruya MD, Greff GM, Mukand JA, Saleh M, Caplan AH, Ranner A, Chen D, Penn RD, Donoghue JP. Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature. 2006;442(7099):164–71.

18. Fiesher SM, Downey JE, Weiss JM, Hughes CJ, Herrera AJ, Tyler-Kabara EC, Boninger ML, Collinger JL, Gaunt RA. A brain-computer interface that evokes tactile sensations improves robotic arm control. Science. 2012;137(6544):831–6.

19. Hughes CL, Fiesher SM, Weiss JM, Boninger M, Collinger JL, Gaunt RA. Perception of microcultivation frequency in human somatosensory cortex. Effet. 2021;10.

20. Kozai TDY, Catt K, Li X, Gugel ZV, Olafsson VT, Vazquez AL, Cui XT. Mechanical failure modes of chronically implanted planar silicon-based neural probes for laminar recording. Biomaterials. 2015;37:25–39.

21. Kozai TDY, Jaquins-Gersit AS, Vazquez AL, Michael AC, Cui XT. Brain tissue responses to neural implants impact signal sensitivity and intervention strategies. ACS Chem Neurosci. 2015;6(1):48–67.

22. Salatino JW, Ludwig KA, Kozai TDY, Purcell EC. Glial responses to implanted electrodes in the brain. Nat Biomed Eng. 2017;1(1):862–77.

23. Sunwoo SH, Han SJ, Joo H, Cha GD, Kim D, Choi SH, Hyeon T. Kim D-HIM: advances in soft bioelectronics for brain research and clinical neuroengineering. 2020;3(6):923–47.

24. Li X, Song Y, Xiao G, He E, Xie J, Dai Y, Xing Y, Wang Y, Wang Y, Xu S, et al. PDMS-Paylene hybrid, flexible Micro-ECoG electrode array for Spatiotemporal mapping of epileptic electrophysiological activity from multicortical brain regions. ACS Appl Bio Mater. 2021;4(11):8013–22.

25. Khodaghyb Q, Gelinas JN, Thesen T, Doyle W, Devinsky O, Malliaras GG, Buzsaki G. NeuroGrid: recording action potentials from the surface of the brain. Nat Neurosci. 2015;18(2):310–5.

26. Luan L, Wei X, Zhao S, Siegel J, Points O, Tuppen CA, Lin S, Kazmi S, Fowler RA, Hollowy S, et al. Ultraflexible nanoelectronic probes form reliable, glial scar-free neural integration. Sci Adv. 2017;3(2):e1601966.

27. Yang Q, Wu B, Castagnola E, Pwint MV, Williams NP, Vazquez AL, Cui XT. Integrated microspism and microelectrode array for simultaneous electrophysiology and Two-Photon imaging across all cortical layers. Adv Healthc Mater. 2024;13(2):e2302362.

28. Kozai TDIM. The history and horizons of microscale neural interfaces. 2018;9(9):445.

29. Maynard EM, Nordhausen CT, Normann RA. The Utah intracortical electrode array: a recording structure for potential brain-computer interfaces. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1997;102(3):328–39.

30. Ciszewski J, Henze DA, Jamieson B, Harris KD, Stora A, Barthó P, Wise KD, Buzsaki G. Massively parallel recording of unit and local field potentials with silicon-based electrodes. J Neurophysiol. 2003;90(2):1314–23.

31. Rousche PJ, Normann RA. Chronic recording capability of the Utah intracortical electrode array in Cat sensory cortex. J Neurosci Methods 1998;82(1).

32. Serruya MD, Hatsopoulos MG, Paninski L, Fellows MR, Donoghue JP. Instant neural control of a movement signal. Nature. 2002;416(6877):141–2.

33. Kim S, Bhandari R, Klein M, Negi S, Rieth L, Tahirieddy P, Toepper M, Oppermann H, Solzbacher F. Integrated wireless neural interface based on the Utah electrode array. Biomed Microdevices. 2009;11(2):453–66.

34. Webster P. The future of brain-computer interfaces in medicine. Nat Med. 2024;30(6):1508–9.

35. Yu Z, Bu T, Zhang Y, Jia S, Huang T, Liu JC. Robust decoding of rich dynamical visual scenes with retinal spikes. IEEE Trans Neural Netw Learn Syst 2024; P. 36. Gao X, Wang Y, Chen X, Gao ST. Interface, interaction, and intelligence in generalized brain-computer interfaces. 2021;25(8):671–84.

36. Shiu D, Ding C, Zhu B, Vyaz T, Trouillet A, Reed ECM, Lacour SP, Shoaran M. Neuralfree A 256-Channel 0227-jul/Class versatile neural activity classification and Closed-loop neuromodulation SoC. IEEE J Solid State Circuits. 2022;57(11):3243–57.

37. Tsai C-W, Jiang R, Zhang L, Zhang M, Yoo J. Seizure-Cluster-Inception CNN (SciCNN): A Patient-Independent epilepsy tracking SoC with 0-Shot-Retraining. IEEE Trans Biomed Circuits Syst. 2023;17(6):1202–13.

38. Pulicharia MR. ViViVoAET. Prenatal 2024 AI-powered neuroprosthetics for brain-computer interfaces (BGs). Sciences 12 1 109–15.

39. Bennett C, Samikkanan M, Mohammed F, Dietrich WD, Rajguru SM, Prasad A. Blood brain barrier (BBB) disruption in intracortical silicon microelectrode implants. Biomaterials 2018;16(4).

40. Patrick E, Gozen ME, Saunders JC, Nishida T. Corrosion of tungsten microelectrodes used in neural recording applications. J Neurosci Methods. 2011;198(2):158–71.

41. Zhang EN, Clement JP, Alamert A, Ng A, Kennedy TE, Juncker DJAMT. Mechanically matched silicone brain implants reduce brain foreign body response. 2021;6(3):0009090.

42. Kozai TDY, Langhais NB, Patel PR, Deng X, Zhang H, Smith KL, Laham J, Kotov NA, Kipke DR. Ultrasmall implantable composite microelectrodes with bioactive surfaces for chronic neural interfaces. Nat Mater. 2012;11(12):1065–73.

43. Jun JJ, Steinmetz MS, Peng JH, Demman DJ, Bauza RJ, Baharis B, Lee AK, Anastassiou CA, Andrej A, Ayuto Y, et al. Fully integrated silicon probes for high-density recording of neural activity. Nature. 2017;551(7679):232–6.

44. Rossart C, Kadir SN, Goodman DFM, Schulman J, Hunter MLD, Saleem AB, Grosmark A, Belluscio M, Denfield GH, Ecker AS, et al. Spike sorting for large, dense electrode arrays. Nat Neurosci. 2016;19(4):634–41.

45. Chung JE, Joo HR, Fan JL, Liu DF, Barnett AH, Chen S, Geaghan-Breiner C, Karlsson MP, Karlsson M, Lee KY, et al. High-Density, Long-Lasting, and Multi-region electrophysiological recordings using polymer electrode arrays. Neuron 2019;101(1).

46. Anderson L, Antkowiak P, Asafa A, Ballard A, Bansal T, Bello A, Berne B, Bowshire K, Blumenberg B, Brownner I, et al. FDA regulation of neurological and physical medicine devices: access to safe and effective neurotechnologies for all Americans. Neuron. 2016;92(5):934–6.

47. Veille C, Kaufmanner, VJp. FDA regulation of invasive neural recording electrodes: a daunting task for medical innovators. 2012;3(2):37–41.

48. Obidin N, Tasnim F, Dagdeviren C. The future of neuromplantable devices: A materials science and regulatory perspective. Adv Mater. 2003;23(15):e1901482.

49. Steins H, Mierzejewski M, Brauns L, Stumpf A, Kohler A, Heusel G, Corna A, Herrmann T, Jones PD, Zeck G, et al. A flexible protruding microelectrode array for neural interfacing in bioelectronic medicine. Microsys Nanoreps. 2022;8:131.

50. Farfathy Yang G, Kim G, Abidan MR. A review of organic and inorganic biomaterials for neural interfaces. Adv Mater. 2014;26(12):1846–85.

51. Boehler C, Stieglitz T, Asplund M. Nanostructured platinum grass enables superior impedance reduction for neural microelectrodes. Biomaterials. 2015;67:346–53.

52. Allen NJ, Barnes BA. Neuroscience: Gila – more than just brain glue. Nature. 2009;457(7230):675–7.

53. Chen Y, Swanson RA. Astrocytes and brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2003;23(2):137–49.

54. Dong Y, Benveniste EN. Immune function of astrocytes. Gila. 2010;36(2):189–90.

55. Sofroniew MY, Virtues HM. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol 2010;119(1).

56. Bennett C, Mohammed F, Alvarez-Ciara A, Nguyen MA, Dietrich WD, Rajguru SM, Streit WJ, Prasad A. Neuroinflammation, oxidative stress, and blood-brain barrier (BBB) disruption in acute Utah electrode array implants and the effect of defexoxamine as an iron chelator on acute foreign body response. Biomaterials. 2019;188:144–59.

57. Ferguson M, Sharma D, Ross D, Zhao F. A critical review of microelectrode arrays and strategies for improving neural interfaces. Adv Healthc Mater. 2019;8(19):e190058.

58. Norden DM, Trojanowski PJ, Walker FR, Godbout JP. Insensitivity of astrocytes to interleukin-10 signaling following peripheral immune challenge results in prolonged microglial activation in the aged brain. Neurobiol Aging. 2016;44:22–41.

59. Linnerbauer M, Wheeler MA, Quintana EJ. Astrocyte crosstalk in CNS inflammation. Neuron. 2020;108(4):608–22.

60. Block ML, Zacca L, Hong J-S. Microglia-mediated neurotoxicity: Uncovering the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007;8(1):57–69.

61. Butler CA, Popescu AS, Kitchen EJ, Barberi DH, Puigdellibor M, Brown GC. Microglial phagocytosis of neurons in neurodegeneration, and its regulation. J Neurochem. 2021;158(3):621–39.

62. Yang Q-Q, Zhou J-W. Neuroinflammation in the central nervous system: symphony of glial cells. Gila. 2019;67(6):1017–35.

63. Baumann N, Pham-Dinh D. Biology of oligodendrocyte and Myelin in the mammalian central nervous system. Physiol Rev. 2001;81(2):871–927.

64. Chen K, Wellman SM, Yaxlaev Y, Eles JR, Kozai TD. In vivo Spatiotemporal patterns of oligodendrocyte and Myelin damage at the neural electrode interface. Biomaterials. 2021;2681:20556.

65. Wellman SM, Guzman K, Stiegner KC, Brink LE, Sridhar S, Dubaniewicz MT, Li L, Cambi F. Kozai TDY. Cuprione-induced oligodendrocyte loss and demyelination impairs recording performance of chorically implanted neural interfaces. Biomaterials. 2020;2931:19842.

66. Morais JM, Papadimitrakopoulos F, Burgess DJ. Biomaterials/fissue interactions: possible solutions to overcome foreign body response. AAPS J. 2010;12(2):188–96.

67. Liu L, Wang DL, Luo Y, Liu Y, Guo Y, Yang GZ, Qi G. Intraoperative assessment of microimplantation-induced acute brain inflammation with titanium oxynitride-based plasmonic biosensor. Biosens Bioelectron. 2024;2641:16664.

68. Feng JS, Alexopoulos AV, Binghamm ME, Gonzalez-Martinez J, Prayon RA. Pathologic findings associated with invasive EEG monitoring for medically intractable epilepsy. Am J Clin Pathol. 2012;18(4):506–10.

69. Thielen B, Xu H, Fujii T, Rangwala SD, Jiang W, Lin M, Kammer A, Liu C, Selvan P, Song D et al. Making a case for endovascular approaches for neural recording and stimulation. J Neural Eng. 2023; 20(1).

70. Michelson NJ, Vazquez AL, Eles JR, Salatinov SV, Purcell EF, Williams JJ, Cui XT, Kozai TDY. Multi-scale, multi-modal analysis uncovers complex relationships at the brain tissue-implant neural interface: new emphasis on the biological interface. J Neural Eng. 2018;15(3):033001.

71. Ravikumar M, Sunji S, Black J, Barkauskas DS, Haung AY, Miller RH, Selkirk SM, Capadona JR. The role of blood-derived macrophages and resident microglia in the neuroinflammatory response to implanted intracortical microelectrodes. Biomaterials. 2014;35(28):8049–64.

72. Eles JR, Vazquez AL, Snyder NR, Lagenaar C, Murphy MC, Kozai TDY, Cui XT. Neuonalities: I. coating attenuates acute microglial attachment to neural electrodes as revealed by the two-photon microscopy. Biomaterials. 2017;113:279–92.

73. Petty MA, Lo H. Junctions complexes of the blood-brain barrier: permeability changes in neuroinflammation. Prog Neurobiol. 2020;86(5):311–23.

74. McLamm JC, A Leaky Blood-Brain Barrier to Fibrinogen Contributes to Oxidative Damage in Alzheimer’s Disease. Antioxid (Basel). 2021;11(1).

75. Rodrigues RD, Shin SF, Barbone-Lopez M. Brain-on-chip: an emerging platform for studying the nanotechnology-history interface for neurodegenerative disorders. J Nanobiotechnol. 2024;22(1):573.

76. Kumar A, Loane DJ. Neuroinflammation after traumatic brain injury: opportunities for therapeutic intervention. Brain Behav Immun. 2012;26(8):191–201.

77. Wellman SM, Li L, Yaxlaev Y, McNamara J, Kozai TDY. Revealing Spatial and Temporal patterns of cell death, glial proliferation, and Blood-Brain barrier dysfunction around implanted intracortical neural interfaces. Front Neurosci. 2019;13:493.

78. Franz S, Ramnett S, Scharnweber D, Simon JC. Immune responses to implants – a review of the implications for the design of immunomodulatory biomaterials. Biomaterials. 2011;32(8):6692–709.

79. Sharon A, Jankowski MM, Shmoel N, Erez H, Spira ME. Inflammatory foreign body response induced by Neuro-implants in rat cortices depleted of resident microglia by a CSF1R inhibitor and its implications. Front Neurosci. 2021;156:46914.

80. Macauley SL, Pelvry M, Sands MS. The role of attenuated astrocyte activation in infantile neuronal ceroid lipofuscinosis. J Neurosci. 2011;31(43):15575–85.

81. Savya SP, Li F, Lam S, Wellman SM, Stieger KC, Chen K, Eles JR, Kozai TDY. In vivo Spatiotemporal dynamics of astrocyte reactivity following neural electrode implantation. Biomaterials. 2022;289:121784.

82. Kozai TDY, Vazquez AL, Weaver CL, Kim S-G, Cui XT. In vivo two-photon microscopy reveals immediate microglial reaction to implantation of microelectrode through extension of processes. J Neural Eng. 2012;9(6):066001.

83. Wellman SM, Eles JR, Ludwig AG, Seymour JP, Michelson NJ, McFadden WE, Vazquez AL, Kozai TDY. A materials roadmap for functional neural interface design. Adv Funct Mater. 2018; 28(12).

84. Lee H, Bellamboda RV, Sun W, Lewenstein ME. Biomechanical analysis of silicon microelectrode-induced strain in the brain. J Neural Eng. 2005;2(4):81–9.

85. Karumbah L, Norman SE, Rajan NB, Anand S, Saxena T, Betancur M, Patkar R, Bellamboda RV. The upregulation of specific interleukin (IL) receptor antagonists and Paradoxical enhancement of neuronal apoptosis due to electrode induced strain and brain micromotion. Biomaterials. 2012;33(26):5983–96.

86. Notka NF, Christensen MB, Crane PD, Skousen JL, Tresco PA. BBB leakage, astrogliosis, and tissue loss correlate with silicon microelectrode array recording performance. Biomaterials. 2015;53:93–62.

87. Potter SA, Buck AC, Seif WK, Capadona JR. Stab injury and device implantation within the brain tissue in inverse/multiphase neuroinflammatory and neurodegenerative responses. J Neural Eng. 2012;9(4):46020.

88. Chen K, Forest AM, Burgos GS, Kozai TDY. Neuronal functional connectivity is impaired in a layer dependent manner near chronically implanted intracortical microelectrodes in Cs7BL6 wildtype mice. J Neural Eng. 2024; 21(3).

89. Karumbah L, Saxena T, Carlson D, Patil K, Patkar R, Gaupp EA, Betancur M, Stanley GA, Cami L, Bellamboda RV. Relationship between intracortical electrode design and chronic recording function. Biomaterials. 2013;34(33):8061–74.

90. Wilton DC, Mastro K, Heller MD, Geugts HV, Willing CR, Fahey JR, Frouin A, Daggett A, Gui X, Kim Y, et al. Microglia and complement mediate early corticosteroids synapses loss and cognitive dysfunction in huntingtons disease. Nat Med. 2023;291(1):286–84.

91. Goodwin JL, Uemura E, Cumrick JE. Microglial release of nitric oxide by the synergistic action of beta-amyloid and IFN-gamma. Brain Res. 1995;692(1–2):207–14.

92. Van Mil AHM, Spirl A, Van Buchem MA, Bollen ELEM, Teppema L, Westendorp RGI, Blauw GL. Nitric oxide mediates hypoxia-induced cerebral vasodilation in humans. J Appl Physiol (1985). 2002;92(3):962–6.

93. Mendola AS, Ryu NL, Batchelle S, Meyer-Franke A, Ang KKH, Wilson C, Baeten KM, Hanspers K, Merlin M, Thomas S, et al. Transcriptional profiling and therapeutic targeting of oxidative stress in neuroinflammation. Nat Immunol. 2020;216(5):513–24.

94. Prasad A, Xue O-S, Demers R, Sankar V, Mayrand RC, Nishida T, Strett WJ, Sanchez JC. Abiotic biotic characterization of pVf microelectrode arrays in chronic implants. Front Neuroeng. 2014;72:

95. Erleifer ES, Rai GM, Hermann JK, Smith C, Asade SM, Bayyan JM, Chen K, Feng H. Capadona jiffp, biotechnology: implantation of neural probes in the brain elicits oxidative stress. 2018;6:9.

96. Prasad A, Xue O-S, Sankar V, Nishida T, Shaw G, Strett WJ. Sanchez jzigone: comprehensive characterization and failure modes of tungsten microwave arrays in chronic neural implants. 2012; 9(5):056015.

97. Mueller NN, Kim Y, Cook MJWJ, Deruelle F, Mei J, Patwa S, Hermoso AC, Chima D, Capadona JR, Hess-Dunning MJM et al. Effects of micromachining on anti-oxidant elution from a mechanically adaptive polymer. 2024; 34(3):035009.

98. Jeong Y-C, Lee HE, Shin A, Kim D-G, Lee KJ, Kim D. Progress in Brain-Compatible interfaces with soft nanomaterials. Adv Mater. 2020;32(35):e1907522.

99. Adewole DO, Serruya MD, Wolf JA, Cullen DN. Bioactive neuroelectronic interfaces. Front Neurosci. 2019;13:639.

100. Wei S, Jiang A, Sui H, Zhu J, Jia S, Liu X, Xu Z, Zhang J, Shang Y, Fu X, et al. Shape-changing electrode array for minimally invasive large-scale intracranial brain activity mapping. Nat Commun. 2024;15(1):715.

101. Trina D, Vujakijaj L, Sartori M, Kapferer T, Negro F, Jiang N, Bergmeister K, Andalba A, Pincher S. Azermann orphae: man/machine interface based on the discharge timings of spinal motor neurons after targeted muscle reinnervation. 2017; 1(2):0025.

102. Hong G, Lieber CM. Novel electrode technologies for neural recordings. Nat Rev Neurosci. 2019;20(6):330–45.

103. Betz T, Koch D, Lu Y-B, Faraze K, Kas JA. Growth cones as soft and weak force generators. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(33):13420–5.

104. Franz K, Jamney PA, Guck J. Mechanics in neuronal development and repair. Annu Rev Biomed Eng. 2013;15:227–51.

105. Buddy S, Ovaert TC, Holzapfel GA, Steinmann P, Kuhl E, Joachim F. Fifty shades of brain: a review on the mechanical testing and modeling of brain tissue. 2020;27:187–230.

106. Gilletti A, Muthuswamy J. Brain micromotion around implants in the rodent somatosensory cortex. J Neural Eng. 2006;3(3):189–95.

107. Bourds D, Gang R, Angelopoulos E, Cullen DC, Vitale F. Bio-inspired electronics soft, biohybrid, and living neural interfaces. Nat Commun. 2025;16(1):1861.

108. Camiceri-Lombarte AG, Bacon BC. The future of biohybrid regenerative bioelectronics. Adv Mater. 2025;37(3):e2408308.

109. Boulinger M, Portillo-Lara R, Green RA. Biohybrid neural interfaces: improving the biological integration of neural implants. Chem Commun (Camb). 2023;59(100):14745–58.

110. Rochford AE, Camiceri-Lombarte A, Curto VF, Malliaras CG, Barone DG. When bio Meets technology: biohybrid neural interfaces. Adv Mater. 2020;32(15):e1903182.

111. Coob MA, Badylak SF, Janas W, Simmons-Byrd A, Boop FA. Proteins small intestinal submucosa as a dual substitute. Supp Neurol 1999; 5(11).

112. Lok J, Leung W, Murphy S, Buten W, Nowkish LQ. Elth intracranial hemorrhage mechanism of secondary brain injury. Acta Neurochir Suppl. 2011;11163–9.

113. Faulk DM, London RJ, Wolf MT, Ranallo CA, Carruthers CA, Wildemann JD, Dearth CL, Badylak SF. ECM hydrogel coating mitigates the chronic inflammatory response to polypropylene mesh. Biomaterials. 2014;35(30):885–95.

114. Qakes RS, Polle MD, Skousen JL, Tiesco PA. An astrocyte derived extracellular matrix coating reduces astrogliosis surrounding chronically implanted microelectrode arrays in rat cortex. Biomaterials 2018; 154.

115. Ceyssens F, Deprez M, Turner N, Kil D, van Kuyck K, Welkenhuysen M, Nuttin B, Badylak S, Drew E. Extracellular matrix proteins as temporary coating for thin-film neural implants. J Neural Eng. 2017;14(10):4001.

116. Zhang L, Zhang F, Meng Z, Brown BM, Zhu H, Jiao XM, Voie PS, Badylak SF, Dixon CE, CutXT, et al. Effect of an inductive hydrogel composed of urinary bladder matrix upon functional recovery following traumatic brain injury. Tissue Eng Part A. 2013;9(17–18):1909–18.

117. Wu C, Liu A, Chen S, Zhang X, Chen L, Zhu Y, Xiao Z, Sun J, Luo H, Fan H. Cell-laden electroconductive hydrogel simulating nerve matrix to deliver electrical cues and promote neurogenesis. ACS Appl Mater Interfaces. 2019;11(25):22152–63.

118. Chalmers E, Lee H, Zhu C, Liu XICM. Increasing the conductivity and adhesion of polypyrrole hydrogels with electropolymerized polydopamine. 2019; 32(1):234–44.

119. Shuo GU Y, Xia W, Liu X, Pang Y, Teng J, Liu B, Li YSELL. Injectable hydrogels for bioelectronics: A viable alternative to traditional hydrogels. 2024;153391.

120. Ohm Y, Pan C, Ford MJ, Huang Y, Xiao J, Majidi CJNE. An electrically conductive silver-polyacrylamide–alipinate hydrogel composite for soft electrodes. 2021;49(18):85–92.

121. Alizadeh R, Zarintaj P, Kamaras SK, Bagher Z, Farhadi M, Hedan F, Komelli A, Gutierrez TJ, Seab MB. Conductive hydrogels based on agarose/alipinate/ chitosan for neural disorder therapy. Carbohydr Polym. 2019;22:4115161.

122. Cui Y, Zhang F, Chen G, Yao L, Zhang N, Liu Z, Li Q, Zhang F, Cui Z, Zhang K, et al. A stretchable and transparent electrode based on pegytated silk fibron for in vivo Dual-Modal Neural-Vascular activity probing. Adv Mater. 2021;33(8):e2100221.

123. Ding J, Chen Z, Liu X, Tian Y, Jiang J, Qiang Z, Zhang Y, Xiao Z, Wei D, Sun J, et al. A mechanically adaptive hydrogel neural interface based on silk fibron for high-efficiency neural activity recording. Mater Indor. 2022;9(8):215–25.

124. Gajendran M, Choi J, Kim S-K, Kim K, Shin H, Koo H-J, Kim KJ, Chemistry E. Conductive biomaterials for tissue engineering applications. 2017; 5:112–26.

125. Schroeder ME, Zurick KM, McGrath DE, Bernards MT. Multifunctional polyampholyte hydrogels with fouling resistance and protein conjugation capacity. Biomacromolecules. 2013;14(9):3112–22.

126. Zhi B, Song Q, Mao Y. Vapor deposition of polypyrrole nanocoatings for reduction of microglia adhesion. IBC Adv. 2018;89(47):79–86.

127. Leung BK, Birna R, Underwood CJ, Tiesco PA. Characterization of microglial attachment and cytokine release on biomaterials of differing surface chemistry. Biomaterials. 2008;29(23):289–97.

128. Bjugstad KB, Lampe K, Kern DS, Mahoney M. Biocompatibility of polyethylene glycol-based hydrogels in the brain: an analysis of the glial response across space and time. J Biomed Mater Res A. 2010;95(1):79–91.

129. Skousen JL, Bridge MJ, Tiesco PA. A strategy to passively reduce neurolimination surrounding devices implanted chronically in brain tissue by manipulating device surface permeability. Biomaterials. 2015;36:33–43.

130. Yang Q, Wei T, Yin RT, Wu M, Xu Y, Koo J, Choi YS, Xie Z, Chen SW, Kandela J, et al. Photocurable bioresorbable adhesives as functional interfaces between flexible bioelectronic devices and soft biological tissues. Nat Mater. 2021;20(11):1559–70.

131. Tang H, Li Y, Chen B, Chen X, Han Y, Guo M, Xia H-Q, Song R, Zhang X, Zhou J. In situ forming epidermal bioelectronics for daily monitoring and comprehensive exercise. ACS Nano. 2022;16(11):17931–47.

132. Cho KW, Sunwoo S-H, Hong YJ, Koo JJ, Kim J, Ishik S, Hyeon T, Kim D-H. Soft bioelectronics based on nanomaterials. Chem Rev. 2022;12(25):5088–143.

133. Xu C, Yang Y, Gao W. Skin-interfaced sensors in digital medicine: from materials to applications. Matter. 2020;2(6):1414–45.

134. Ghane-Moullah B, Javanbakht T, Shoqih F, Wilkinson KJ, Martel R, Sawan M. Physiochemical properties of peptide-coated microelectrode arrays and their in vitro effects on neuroblast cells. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2016;68:642–50.

135. Rindoli C, Ziat Y, Zargarian SS, Nakielski P, Zembrzycki K, Haghighat Bayan MA, Zakrzewska AB, Fiorelli R, Lanzi M, Kostrzewska-Ksiegyk A, et al. In vivo chronic brain cortex signal recording based on a soft conductive hydrogel biometriaca. ACS Appl Mater Interfaces. 2023;15(6):2639–96.

136. Nam J, Lim HK, Kim NH, Park K, Kang ES, Kim YT, Heo C, Lee Q-S, Kim S-G, Yun WS, et al. Supramolecular peptide Hydrogel-Based soft neural interface augments brain signals through a Three-Dimensional electrical network. ACS Nano. 2020;14(1):661–67.

137. Toda H, Suzuki T, Sawahata H, Majima K, Kamitani Y, Hasegawa I. Simultaneous recording of ECG and intracortical neuronal activity using a flexible multichannel electrode-mesh in visual cortex. NeuroImage. 2011;54(1):203–12.

138. Wang X, Xu M, Yang H, Jiang W, Jiang J, Zou D, Zhu Z, Tao C, Ni S, Zhou Z, et al. Ultraflexible neural electrodes enabled synchronization loop: form dopamine detection and wideband chronic recording deep in brain. ACS Nano. 2024;18(50):3472–87.

139. Kim J, Park H, Xi L, Lee J, Jung W, Kim J, Kim J, Kim S, Kim YH, Suh M, et al. Cerebrospinal Fluid-philic and Biocompatibility-Enhanced soft cranial window for Long-Term in vivo brain imaging. ACS Appl Mater Interfaces. 2022;14(13):15035–46.

140. Kim F, McCai L, Hou YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song J, Song YM, Pao HA, Kim BH, et al. Injectable, cellular-scale optoelectronics with applications for wireless optogenetics. Science. 2013;340(6129):211–6.

141. Guan S, Wang J, Gu X, Zhao Y, Hou R, Fan H, Zou L, Gao L, Du M, Li C, et al. Elastocapillary self-assembled neurotasks for stable neural activity recordings. Sci Adv. 2019;55(8):2822842.

142. Abidian MR, Martin DC, Mirror ML. Multifunctional nanobiomaterials for neural interfaces. 2009;19(4):573–585.

143. Olemann C, Boehler C, Koofmans RN, Li B, Asplund M, Roelfsema PR. Flexible polymer electrodes for stable prosthetic visual perception in mice. Adv Healthc Mater. 2024;13(15):e2304169.

144. Gao L, Wang J, Zhao Y, Li H, Liu M, Ding J, Tian H, Guan S, Fang Y. Free-Standing nanofilm electrode arrays for Long-Term stable neural interfacing. Adv Mater. 2022;34(5):e2107343.

145. Agotellus J, Tsarakalis F, Friberg A, Thorborgsson PT, Pettersson LME, Schoenborg M. A array of highly flexible electrodes with a tailored configuration locked by gelatin during implantation-initial evaluation in cortex cerebril or awake rats. Front Neurosci. 2015;9:331.

146. Vitale F, Shen W, Driscoll N, Burrell JC, Richardson AG, Adewole O, Murphy B, Ananthakrishnan A, Oh H, Wang T, et al. Biomimetic extracellular matrix coatings improve the chronic biocompatibility of microfabricated subdual microelectrode arrays. PLoS ONE. 2018;13(11):e0266137.

147. Laughlin SB, Sejnowski TL. Communication in neuronal networks. Science. 2003;301(5641):1870–4.

148. Xu Y, Cui M, Patis PA, Gunther M, Yang X, Eckert K, Zhang Y. Reversibly assembled electroconductive hydrogel via a host-cuest interaction for 3D cell culture. ACS Appl Mater Interfaces. 2019;11(19):7175–24.

149. Fabio A, Scarlino L, Levy J, Vazquez F, Celici G, Privitera G, Lombardi L, Torrisi F, Tomarchio F, Bonaccorso F, et al. Graphene-Based interfaces do not alter target nerve cells. ACS Nano. 2016;10(1):515–23.

150. Thrivikaram G, Madras G, Basu B. Intermittent electrical stimuli for guidance of human mesenchymal stem cell lineage commitment towards neural-like cells on electroconductive substrates. Biomaterials. 2014;35(24):6219–35.

151. Rui Y, Liu J, Wang Y, Yang CJM. Paylene-based implantable Pt-black coated flexible 3-D hemispherical microelectrode arrays for improved neural interfaces. 2011, 17(3):437–42.

152. Sanders JE, Stiles CE, Hayes CL. Tissue response to single-polymer fibers of varying diameters evaluation of fibrous encapsulation and macrophage density. J Biomed Mater Res. 2000;52(1):231–7.

153. Zhang H, Patel PR, Xie Z, Swanson SD, Wang X, Kotov NA. Tissue-compliant neural implants from microfabricated carbon nanotube multilayer composite. ACS Nano. 2013;7(9):619–29.

154. Boehler C, Caill P, Fadiga L, Sieglin T, Asplund M. Tutorial guidelines for standardized performance tests for electrodes intended for neural interfaces and bioelectronics. Nat Protec. 2020;15(11):3557–78.

155. Kim D-H, Wiler JA, Anderson DJ, Kipke DR, Martin DC. Conducting polymers on hydrogel-coated neural electrode provide sensitive neural recording in auditory cortex. Acta Biomater. 2016;6(1):57–62.

156. Turco A, Mazzotta E, Di Franco C, Santacroce MV, Scamarcio G, Monteciuto AG, Primiceri E. Malliesta cijosse templates with polymeric nanoparticles by non-static solution-surface electrophysiography. 2016, 202:143–51.

157. Green RJ, Abidian MR. Conducting polymers for neural prosthetic and neural interface applications. Adv Mater. 2015;27(4):6762–37.

158. Robbins JM, Wong B, Pwith VH, Salavatina S, Mahajan A, Cul XT. Improving sensitivity and longevity with vivo glutamate sensors with electrodeposited nanopr. ACS Appl Mater Interfaces. 2024;16(31):40570–80.

159. Chapman CAR, Chen H, Stamou M, Biener J, Biener MM, Lein PJ, Seker E. Nanoporous gold as a neural interface coating effects of topography, surface chemistry, and feature size. ACS Appl Mater Interfaces. 2015;7(13):7093–1001.

160. Cruz A, Casan-Pastor NTSF. Graded conducting titanium-inidium oxide coatings for bioelectrodes in neural systems. 2013, 53:4316–24.

161. Hong W, Lee JW, Kim D, Hwang Y, Lee J, Kim J, Kim J, Hong N, Kwon HJ, Jiang JE, Punga ARJAFM. Ultrathin gold microelectrode array using polyelectrolyte multilayers for flexible and transparent electro-optical neural interfaces. 2022, 32(9):2166493.

162. Lim C, Park C, Sunwoo SH, Kim YG, Lee S, Han SJ, Kim D, Kim JH, Kim D-H, Hyeon T. Facile and scalable synthesis of whiskered gold nanometers for stretchable, conductive, and biocompatible nanocomposites. ACS Nano. 2022;16(7):10431–42.

163. Carvalho-de-Souza JL, Treger JS, Dong B, Kent SSH, Pepperberg DR, Bezanilla F. Photosensitivity of neurons enabled by cell-targeted gold nanoparticles. Neuron. 2013;26(12):207–17.

164. Pérez-Juelz I, Pastoriza-Santos I, Liz-Marzán LM, Mulwany PC. Gold nanorods: synthesis, characterization and applications. 2003, 349(1):1818–1901.

165. Perraul SG, Chan WCW. Synthesis and surface modification of highly monodispersed, spherical gold nanoparticles of 50–200 Nm. J Am Chem Soc. 2009;131(47):17042–3.

166. Eom K, Kim J, Choi JM, Kang T, Chang JW, Byun KM, Jun SB, Kim SJ. Enhanced infrared neural stimulation using localized surface plasmon resonance of gold nanorods. Small. 2014;10(19):3853–7.

167. Yong J, Needham K, Brown WKA, Navagam BA, McArthur SL, Yu A, Stoddart PR. Gold-nanorod-assisted near-infrared stimulation of primary auditory neurons. Adv Healthc Mater. 2014;3(11):1862–8.

168. Dominguez-Paredes D, Jahambah H, Kazielski KL. Translational considerations for the design of untenured nanomaterials in human neural stimulation. Brain Stimul. 2021;14(5):1285–97.

169. Paviolo C, Haycock JW, Yong J, Yu A, Stoddart PR, McArthur SL. Laser exposure of gold nanorods can increase neuronal cell outgrowth. Biotechnol Bioeng. 2013;110(8):2277–91.

170. Kojaabad ZD, Shojasadashi SA, Firoozabadi SM, Hamedi SJJSSE. Polypyrotic nanotube modified by gold nanoparticles for improving the neural microelectrodes. 2019, 23:1533–9.

171. Seker E, Berdichevsky Y, Staley KJ, Yarmush ML. Microfabrication-compatible nanoporous gold foams as biomaterials for drug delivery. Adv Healthc Mater. 2012;1(2):172–6.

172. Wan C, Feng Z, Gao Y, Yu J, Wu Z, Yang Z, Mao S, Guo R, Huo W, Huang X. Self-healing and Shear-Stiffening electrodes for wearable biopotential sensing and gesture recognition. ACS Sens. 2024;9(10):5253–63.

173. Du X, Jiang W, Zhang Y, Qiu J, Zhao Y, Tan Q, Qi S, Ye G, Zhang W, Liu N. Transparent and stretchable graphene electrode by intercalation doping for epidermal electrophysiology. ACS Appl Mater Interfaces. 2020;12(60):56361–71.

174. Li J, Cheng Y, Gu M, Yang Z, Zhan L, Du Z. Sensing and stimulation applications of carbon nanomaterials in implantable Brain-Computer Interfaces. Int J Mol Sci 2023, 24(6).

175. Jia C, Lin Z, Huang Y, Duan X. Nanowire electronics: from nanoscale to macroscale. Chem Rev. 2019;119(15):9074–135.

176. Kim J, Lee Y, Kang M, Hu L, Zhao S, Ahn J-H. 2D materials for Skin-Mountable electronic devices. Adv Mater. 2021;33(47):e2005858.

177. Dong M, Chen P, Zhou K, Maroquim JB, Liu M, Thomas S, Coleman HA, Li D, Fallon JB, Majumder MCEI. Flexible neural recording electrodes based on reduced graphene oxide interfaces. 2023, 478:147067.

178. Kim T, Park J, Sohn J, Cho D, Jeon S. Bioinspired, highly stretchable, and conductive dry adhesives based on 1D-2D hybrid carbon nanocomposites for Al-in-One ECG electrodes. ACS Nano. 2016;10(4):4770–8.

179. Karun D, Takano H, Shim E, Reed JC, Juuli H, Richardson AG, de Vries J, Bink H, Dickner MA, Lucas TH, et al. Transparent and flexible low noise graphene electrodes for simultaneous electrophysiology and neuroimaging. Nat Commun. 2014;5:5259.

180. Maughan J, Gouveia PJ, Gonzalez JG, Leahy LM, Woods J, O’Connor C, McGuire T, Garcia JR, O’Shea DG, McConnish SF et al. Collagen/pristine graphene as an electroconductive interface material for neuronal medical device applications. Appl Mater Today 2022, 29.

181. Liu W, Mei T, Cao Z, Li C, Wu Y, Wang L, Xu G, Chen Y, Zhou Y, Wang S, et al. Bio-inspired carbon nanotube-based nanofluidic ionic transistor with ultrahigh switching capabilities for logic circuits. Sci Adv. 2024;10(1):eae47982.

182. Burblies N, Schulze J, Schwarz LFC, Kranz K, Motz D, Vogt C, Lennaz T, Warnecke A, Behrens P. Coatings of different carbon nanotubes on platinum electrodes for neuronal devices: preparation, cytocompatibility and interaction with spiral ganglion cells. PLoS ONE. 2016;11(7):e0158571.

183. Guitchoutus G, Markowitz JE, Liberti WA, Gardner LL. A carbon-fiber electrode array for long-term neural recording. J Neural Eng. 2013;10(4):46016.

184. Salatino JW, Winter BM, Drazin MH, Purcell EK. Functional remodeling of subtype-specific markers surrounding implanted neuroprostheses. J Neurophysiol. 2017;118(1):194–202.

185. Canales A, Jia X, Fronero JP, Koppes RA, Tringides CM, Selvidge J, Lu C, Hou C, Wei H, Thirley et al. Multifunctional fibers for simultaneous optical, electrical and chemical interrogation of neural circuits in vivo. Nat Biotechnol. 2015;33(3):277–84.

186. Degenhart AD, Els J, Dunn R, Nikheli JL, Smailanchuk L, Endler B, Ashmore RC, Tyler-Kaban EC, Hatsopoulos MG, Wang W, et al. Histological evaluation of a chronically-implanted electroorthographic electrode grid in a non-human primate. J Neural Eng. 2016;13(4):46619.

187. Ivens S, Kaufer D, Flores LP, Bechmann J, Zumsieg D, Tomkins O, Seiffert E, Heinemann U, Friedman A. TGF-beta receptor-mediated albumin uptake into astrocytes in networked cell polypeptogenesis. Brain. 2007;130(P) 25:35–47.

188. Netzschk GW. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. Trends Neurosci. 1996;19(8):312–8.

189. Barrese JC, Rao N, Paroo K, Triebwasser C, Vargas-Invin C, Franquemont L, Donoghue JP. Failure mode analysis of silicon-based intracortical microelectrode arrays in non-human primates. J Neural Eng. 2013;10(6):066014.

190. Turner JN, Shain W, Szarowski DH, Andersen M, Martins S, Isaacson M. Craighead H. Cerebral astrocyte response to micromachined silicon implants. Exp Neurol. 1999;156(1):33–49.

191. He W, McConnell GC, Bellamkonen RV. Nanoscale laminin coating modulates cortical scarring response around implanted silicon microelectrode arrays. J Neural Eng. 2005;34(3):46–56.

192. Woepel MJ, Cut AT. Nanoparticle and biomolecule surface modification synergistically increases neural electrode recording yield and minimizes inflammatory host response. Adv Healthc Mater. 2021;10(16):e2022150.

193. Zhou F, He Y, Zhang M, Gong X, Liu X, Tu R, Yang B. Polydopamine(PDA)-coated diselenide-hydded mesoporous silica-based nanopalliform for neuroprotection by reducing oxidative stress and targeting neuroinflammation in intracerebral hemorrhage. J Nanobiotechnol. 2024;22(1):731.

194. Wadhwa R, Lagenaur GF, Cul XT. Electrochemically controlled release of dexamethasone from conducting polymer polypyrrole coated electrode. J Control Release. 2008;110(3):531–41.

195. Wang Y, Han M, Jin L, Jia Q, Lv S, Xu Z, Liu J, Cai X. Enhanced neural activity detection with microelectrode arrays modified by drug-loaded calcium alginate/thickman hydrogen. Biosensors Bioelectron. 2025;267:116837.

196. Gutowski SM, Shoemaker JT, Templeman KL, Wei Y, Latour RA, Bellamkonda RV, LaPlaca MC, Garcia AJ. Protease-degradable PEG-malemide coating with on-demand release of IL-1Ra to improve tissue response to neural electrodes. Biomaterials. 2015;44:55–70.

197. Schmidt EM, Linz B, Diekelmann S, Besedovsky L, Lange T, Born J. Effects of an interleukin-1 receptor antagonist on human sleep, sleep-associated memory consolidation, and blood monocytes. Brain Behav Immun. 2015;47:178–85.

198. Kozai TDY, Jaquins-Gersit AS, Vazquez AL, Michael AC, Cui XT. Devamethasone retrodialysis attenuates microbial response to implanted probes in vivo. Biomaterials. 2016;87:157–69.

199. Kolacik CL, Bourbeau D, Azemi E, Ros E, Zhang L, Lagenaur CF, Weber DJ, Cui XT. In vivo effects of L1 coating on inflammation and neuronal health at the electrode-tissue interface in rat spinal cord and dorsal root ganglion. Acta Biomater. 2012;8(10):3561–75.

200. Capelletti LB, Cardoso MB, De Santos JHZ, He W. Hybrid thin film Organosilica Sol-Gel coatings to support neuronal growth and limit astrocyte growth. ACS Appl Mater Interfaces. 2016;84(11):2753–63.

201. Gao W, Zhang Y, Liu S, Qin YNF. High-precision strategy for piezoelectric characterization of nano/microwire. 2024, 123:109392.

202. Zhu H, Sun Z, Wang X, Xia H. A High-Performance strain sensor for the detection of human motion and subtle strain based on liquid metal microwire. Nanomaterials (Basel) 2024, 14(2).

203. Misra A, Burke JF, Ramayya AG, Jacobs J, Sperling MR, Moxon KA, Kahana MJ, Evans JJ, Sharan AD. Methods for implantation of micro-wire bundles and optimization of single/multi-unit recordings from human mesial Temporal lobe. J Neural Eng. 2014;11(2):026013.

204. Zhou T, Hong G, Fu F-M, Yang X, Schuhmann TG, Viveros RD, Lieber CM. Syringe-injectable mesh electronics integrate seamlessly with minimal chronic immune response in the brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(23):5894–9.