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2025年7月10日，复旦大学与上海交通大学医学院附属第六人民医院的研究团队在Science杂志上发表了突破性成果：通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞，成功阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型中的病程进展。

在此基础上，团队进一步开展了临床治疗研究，并在为期两年的随访中证实了该方法能够有效阻止ALSP患者病情恶化并改善神经系统功能。这项成果是迄今唯一经临床验证有效并获得机制验证的ALSP治疗方案，标志着我国在小胶质细胞替换领域持续处于国际领先地位。

彭勃是本研究的最后通讯作者，曹立和饶艳霞是共同通讯作者，邬静莹、王亚飞、李小钰和欧阳霈是共同第一作者。

图1- 论文首页截图

2020年，复旦大学彭勃教授团队在Cell Reports首次提出并实现“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，系统开发了三种替换路径：基于骨髓供体的Mr BMT（mrBMT）、基于外周血供体的Mr PB（mrPB），以及局部定点移植的Mr MT（mrMT）（1），并将详细的操作方案向全领域公开（2-4）。这一系列策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，构建了首个可操作、机制清晰的小胶质细胞干预体系 （图2）（1）。进一步通过该策略，提出了MISTER（Microglia Intervention Strategy for Therapy and Enhancement by Replacement）概念，用于开展神经系统疾病治疗的新型细胞疗法。

图2- 全球首次实现的小胶质细胞替换策略（1）

最新在Science上发表的研究中，团队在新建立的ALSP小鼠模型中实施Mr BMT干预，以CSF1R正常供体细胞成功替换了超过90%的脑内小胶质细胞，并观察到髓鞘修复、轴突保护、神经电传导增强以及运动与认知能力恢复等一系列治疗效应（图3）。转录组分析进一步揭示替换细胞重塑了CSF1R相关信号通路和多个神经发育、免疫稳态调控过程，明确了替换治疗的机制基础。

成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）是一种由CSF1R基因突变引发小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，病情进展迅速，主要表现为小胶质细胞数目减少、脑白质广泛脱髓鞘、轴突肿胀、轴索球样变、脑钙化、认知障碍和进行性运动能力退化，最终导致严重神经功能丧失。在我国，ALSP在患者临床发病后的平均生存期仅为3-6.8年，至今尚无有效的临床方案可以治疗或减缓该疾病的发生发展。

ALSP发病机制以小胶质细胞功能异常为核心，但长期以来，研究所依赖的动物模型未能真实再现其关键病理特征。例如，CSF1R杂合缺失模型CSF1R^WT/KO不仅不能表现出脑白质病变，反而出现小胶质细胞数量升高，且无明显运动障碍或脑钙化；而另一类CSF1R^{ΔFIRE/ΔFIRE}小鼠模型中小胶质细胞完全缺失，不仅不能反映病理性小胶质细胞在脑内的作用，更与ALSP患者“小胶质细胞数量减少但未消失”的临床病理明显不符。因此，当前广泛使用的CSF1R^WT/KO模型和CSF1R^{ΔFIRE/ΔFIRE}模型均无法满足机制研究与疗效验证的需求，严重制约了有效治疗策略的开发。

在本研究中，团队基于全球ALSP患者的突变谱，建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠模型（CSF1R^WT/I792T和CSF1R^WT/E631K），全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，首次为ALSP疾病的研究提供了可靠的动物疾病模型。

研究还首次证明，CSF1R缺陷导致的内源小胶质细胞竞争力下降，使得传统骨髓细胞移植（tBMT）可在无CSF1R抑制剂辅助条件下等价于Mr BMT。由于该疾病的特殊性，可在临床中通过tBMT开展小胶质细胞替换治疗。

研究团队进一步在8名确诊ALSP患者中开展基于tBMT的小胶质细胞替换治疗，并完成2年随访。结果显示，患者脑部结构进展性损伤被成功阻断，PET成像显示小胶质细胞相关葡萄糖代谢显著提升，多个运动和认知功能评分稳定甚至出现改善（图3）。这是全球首次在人类患者中系统验证小胶质细胞替换的临床可行性与长期疗效。该研究也解释了前期被误诊为异染性脑白质营养不良（MLD）的ALSP患者在误诊背景下接受tBMT后病情得到缓解的现象（5），也明确指出ALSP是目前已知可通过传统骨髓移植路径实现小胶质细胞替换的神经系统疾病。

图3- 基于小胶质细胞替换的细胞治疗策略，通过修正致病基因突变，成功阻断ALSP在小鼠和人类患者中的发生和发展。

自2020年彭勃团队首次提出小胶质细胞替换作为一种潜在治疗策略，并在哺乳动物模型中首次实现以来，该领域受到了越来越多团队的关注，并正进入快速发展的“井喷期”。多个国内外研究团队相继在小鼠模型上开展了小胶质细胞替换的跟踪性研究研究（6-15）。这些研究进一步验证了小胶质细胞替换在神经系统疾病治疗中的潜力，标志着该领域的研究进入了新的阶段。

彭勃，复旦大学特聘教授，博士生导师。教育部长江学者特聘教授，国家优青，科技部重大项目首席科学家，爱思唯尔中国高被引学者，教育部科技领军人才团队负责人，上海市领军人才。获得钟南山青年科技创新奖、华夏医学科技青年奖等荣誉。担任教育部免疫炎症疾病原创药物医药基础研究创新中心副主任，中国细胞生物学会神经细胞分会副会长，中国神经科学学会胶质细胞分会副主任委员，中国微循环学会神经免疫专委会副主任委员，上海市神经科学学会理事。

彭勃教授主要关注中枢神经系统内的小胶质细胞，系统性阐明其衰老、死亡和再生的更替机制。以此为基础，创新性提出以小胶质细胞替换开展神经系统疾病治疗的新策略，并在国际上首次实现高效的小胶质细胞替换（2020）。进一步，团队全球首次开展小胶质细胞替换临床治疗，证明该疗法的有效性（2024/2025），为神经系统疾病治疗开辟了全新思路。主要研究成果以最后通讯作者发表在Science，Nature Neuroscience，Nature Aging，Neuron，Cell Reports，Nature Communications和eLife等高水平期刊上，入选神经免疫学年度科学进展。

曹立，上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科、遗传和罕见病科主任，上海市神经系统罕见疾病生物样本库和精准诊断专业技术服务平台负责人；上海市医师协会临床遗传专业委员会会长，上海市医学会神经内科专科分会委员/免疫遗传生化学组组长，上海卒中学会神经内科分会副主任委员，上海市医师协会神经内科医师分会委员，上海市医师协会罕见病专业委员会委员/秘书，中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员，中国医师协会神经内科医师分会神经遗传学组委员，风信子亨廷顿病关爱中心联合创始人兼顾问。

曾获第三届“中国杰出神经内科青年医师”、上海市优秀学术/技术带头人、上海市卫生健康领军人才、 上海市高峰高原学科“双百人计划”等。致力于运动障碍、脑白质病、神经遗传和神经肌肉疾病的临床和转化研究工作。先后主持国家自然科学基金6项。在国内外杂志发表包括Brain、Neurology、Advanced Science等在内的国内外论文150余篇。

饶艳霞，复旦大学实验动物中心研究员，博士生导师，入选国家和上海市青年高层次人才计划，2030“脑科学与类脑研究”（中国脑计划）青年项目首席科学家。主持科技创新2030“脑科学与类脑研究”（中国脑计划）青年项目以及国家自然科学基金委青年项目，参与教育部科技领军人才团队项目。围绕CNS的小胶质细胞的起源、衰老等展开系列研究。申请人重点参与解析成年脑内小胶质细胞再生的起源，开发了全新且高效的全脑小胶质细胞替换方法，并探索以小胶质细胞为策略治疗神经精神疾病的新策略。以通讯作者与第一作者（包括共同通讯作者）在包括Science, Nature Neuroscience, Nature Aging, Immunity, Neuron, Cell Reports，Aging Research Review和Cell Discovery等高水平学术期刊发表了一系列原创性研究工作。

第一排：郑阳、蔡媛媛、李小钰、邬静莹、彭勃、饶艳霞、王亚飞、欧阳霈、曹越

第二排：恭健安、林航磊、白芸上、邹妙湛、胡聂文、赵梓钧、金至皓、徐誉菲

参考文献

1. Z. Xu et al., Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system.Cell reports 32, 108041 (2020).

2. Z. Xu, X. Zhou, B. Peng, Y. Rao, Microglia replacement by bone marrow transplantation (Mr BMT) in the central nervous system of adult mice. STAR Protoc 2, 100666 (2021).

3. Z. Xu, Y. Rao, B. Peng, Protocol for microglia replacement by peripheral blood (Mr PB). STAR Protoc 2, 100613 (2021).

4. Z. Xu, B. Peng, Y. Rao, Microglia replacement by microglia transplantation (Mr MT) in the adult mouse brain. STAR Protoc 2, 100665 (2021).

5. F. S. Eichler et al., CSF1R mosaicism in a family with hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids. Brain : a journal of neurology139, 1666-1672 (2016).

6. D. Chen et al., Brain-wide microglia replacement using a nonconditioning strategy ameliorates pathology in mouse models of neurological disorders. Science translational medicine 17, eads6111 (2025).

7. J. P. Chadarevian et al., Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins. Cell stem cell,  (2025).

8. J. Bastos et al., Monocytes can efficiently replace all brain macrophages and fetal liver monocytes can generate bona fide SALL1+ microglia. Immunity,  (2025).

9. W. H. Aisenberg et al., Direct microglia replacement reveals pathologic and therapeutic contributions of brain macrophages to a monogenic neurological disease. Immunity,  (2025).

10. M. M. Mader et al., Myeloid cell replacement is neuroprotective in chronic experimental autoimmune encephalomyelitis. Nature neuroscience,  (2024).

11. P. Colella et al., CNS-wide repopulation by hematopoietic-derived microglia-like cells corrects progranulin deficiency in mice. Nature communications 15, 5654 (2024).

12. Y. Yoo, G. Neumayer, Y. Shibuya, M. Marc-Daniel Mader, M. Wernig, A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease.Cell stem cell 30, 1043-1053.e1046 (2023).

13. P. Mishra et al., Rescue of Alzheimer's disease phenotype in a mouse model by transplantation of wild-type hematopoietic stem and progenitor cells. Cell reports 42, 112956 (2023).

14. J. P. Chadarevian et al., Engineering an inhibitor-resistant human CSF1R variant for microglia replacement. J Exp Med 220,  (2023).

15. Y. Shibuya et al., Treatment of a genetic brain disease by CNS-wide microglia replacement. Science translational medicine 14, eabl9945 (2022).

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