近年来，以程序性细胞死亡蛋白−1（programmed death−1，PD−1）抑制剂与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T−Cell immunotherapy，CAR−T）为代表的免疫治疗在众多实体瘤中取得了突破性成功，为无数晚期癌症患者带来了长期生存的曙光。然而，这道曙光却未能照亮胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）的阴霾。作为成人中最具侵袭性的颅内恶性肿瘤，GBM的预后极其严峻，患者中位总生存期（median overall survival，mOS）徘徊于15~20个月，5年生存率不足10%。在此背景下，被寄予厚望的免疫疗法，无论是以免疫检查点抑制剂还是CAR−T为基础的临床试验，几乎无一例外地宣告失败。

这一系列结果迫使我们直面一个核心问题：对于GBM，究竟是免疫疗法这一“武器”本身无效，还是采用的“战术”从根本上就存在缺陷？学界普遍将症结指向GBM独特的免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）。这个微环境如同一座壁垒森严的“要塞”，综合运用物理屏障（血脑屏障）、免疫抑制细胞军团、可溶性抑制分子网络以及恶劣的代谢条件，构建起一套强大、立体的防御体系，能轻易地将免疫攻击化解于无形（图1）。但更深层次的问题在于，是否一直在用一种过于简化的视角看待这座“要塞”？当前逐个击破TME组成部分的策略，无异于“头痛医头，脚痛医脚”。这种战术是否从根本上低估了其防御体系的复杂性、动态适应性与内部协同性？是否已陷入一场“按下葫芦浮起瓢”的徒劳消耗战，而从未真正瞄准其防御体系的“阿喀琉斯之踵”？

图1 GBM免疫治疗的核心挑战

将GBM的TME比作一个多层次的防御堡垒，目前的策略似乎在每个层面都遇到了难以逾越的障碍。这些障碍并非孤立存在，而是相互关联、协同作用，形成了一个动态的、具有强大适应性的防御体系。

免疫治疗的首要挑战，在于如何将大分子抗体或细胞药物有效递送至肿瘤部位。血脑屏障（blood brain barrier，BBB）与血肿瘤屏障（blood–tumour barrier，BTB）构成了难以逾越的物理天堑。尽管通常认为肿瘤会导致屏障“渗漏”，但这种渗漏极不均匀，尤其在肿瘤复发的根源——浸润边缘区域，屏障往往保持完好。此外，即便在通透性增加的区域，肿瘤内部的高压环境和药物外排机制也会严重阻碍药物的有效累积。

然而，单纯将失败归咎于递送效率也面临挑战。一项“机会窗口”研究揭示了颠覆性的“尼沃利尤单抗悖论”：结果发现，全身给药的PD−1抑制剂尼沃利尤单抗，实际上能够穿透屏障，并成功饱和肿瘤内T细胞上的PD−1靶点。这一发现极具颠覆性，表明药物递送的“最后一公里”问题可能并非不可逾越的鸿沟。但问题是，如果作为“武器”的尼沃利尤单抗已成功到达“战场”上的靶点（T细胞上的PD−1），为何在大型临床试验中却依然无法产生有效的抗肿瘤效果？这“尼沃利尤单抗悖论”有力地证明，药物递送固然是挑战，但它远非失败的唯一解释。

即便部分免疫“武器”突破了物理屏障，它们面对的也是一个由多种免疫抑制细胞（如同“叛军”和“间谍”）和可溶性分子（如同弥漫的“毒气”）构成的立体化、协同化的防御网络。当前基于“一个靶点、一种药物”的线性思维，在这种复杂防御体系面前显得捉襟见肘。

最具说服力的例证是CheckMate 143临床试验。在该试验中，用于复发性GBM的PD−1抑制剂尼沃利尤单抗，其疗效未能优于，甚至在某些指标上劣于抗血管药物贝伐珠单抗，最终未能改善患者的总生存期。更令人担忧的是，在次要终点上，尼沃利尤单抗组的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存期（progress free survival，PFS）甚至显著低于贝伐珠单抗组（表1）。

表1 CheckMate 143关键临床数据总结

为何会这样？其根本原因在于肿瘤的适应性抵抗机制。研究揭示，当PD−1这一免疫检查点被抑制后，TME会迅速、代偿性地“唤醒”其他并行的抑制通路，如TIM−3、LAG−3、TIGIT和CTLA−4等检查点分子的表达会急剧上调。这形成了一种“打地鼠”的困境：敲下一个抑制靶点，更多的靶点会立刻涌现，持续抑制T细胞功能，使其陷入耗竭。这种适应性逃逸，再加上TGF−β、IDO等其他抑制因素，共同编织了一张免疫抑制的天罗地网，使得基于线性思维的单靶点阻断策略在GBM这类高度复杂的肿瘤面前，几乎注定失败（表2）。

表2 GBM中PD−1/PD−L1抑制后的主要代偿性免疫抑制通路

免疫治疗的最终执行者是T细胞等免疫“士兵”，但GBM的TME不仅布满了“敌人”，更是一片让他们无法生存的代谢“焦土”。

这片“焦土”的特征是重度缺氧（氧分压低至5~9 mmHg）与严重酸中毒（pH低至6.8）。其根源在于GBM细胞发动的“代谢战”：它们通过“瓦博格效应”，以高达正常细胞200倍的速率进行糖酵解。这种疯狂的代谢模式对免疫“士兵”造成了双重打击。

1）剥夺“口粮”：效应T细胞的活化、增殖和执行杀伤功能，同样高度依赖糖酵解来快速供能。GBM细胞对葡萄糖的疯狂掠夺，直接导致微环境中的葡萄糖枯竭，使得进入战场的T细胞因缺乏“燃料”而无法有效工作。

2）释放“毒气”：糖酵解产生的大量副产品——乳酸，不仅造成了环境的酸中毒，其本身也是一种强效的免疫抑制分子。高浓度的乳酸能够直接抑制T细胞和NK细胞的细胞毒性功能，诱导T细胞“无能”，并阻碍其增殖和细胞因子的分泌。

极具讽刺的是，这个扼杀抗癌“士兵”的环境，却为调节性T细胞（Tregs）和M2型巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制细胞提供了“沃土”。这些细胞不依赖葡萄糖，甚至能利用乳酸作为能量，并在其刺激下增强抑制功能。因此，GBM的代谢微环境构成了一个精妙的筛选系统：它系统性地削弱和淘汰了具有抗肿瘤能力的效应细胞，同时滋养和壮大了有助于肿瘤生长的抑制性细胞群体（表3）。这就提出了一个尖锐的问题：在一个让“士兵”饥寒交迫，甚至中毒身亡的战场上，输送再多、再精良的免疫“武器”或“士兵”，是否都注定是徒劳？

表3 GBM TME的代谢特征及其对免疫细胞的差异化影响

对当前困境的思辨，并非要否定免疫治疗在GBM领域的潜力，而是呼唤一种战略上的根本性转变：我们必须摒弃过去那种试图通过单一武器或简单组合进行“单点爆破”的线性思维，转向一种有序、多步、整体性的“体系作战”模式。这一新战略的核心思想是，治疗的主要目标不应再仅是直接杀死肿瘤细胞，而应是系统性地重塑整个TME，将其从一个促进肿瘤生长、抑制免疫的“冷”状态，改造为一个有利于免疫细胞发挥作用的“热”状态。这一过程可以被设想为一个逻辑清晰的3步作战计划：第1步“破城”，第2步“清场”，第3步“总攻”。

“体系作战”的首要前提，是确保治疗药物能无障碍地进入整个“战场”，尤其是受BBB保护的肿瘤浸润区。为此，必须将局部、精准的药物递送技术提升到战略核心地位。

聚焦超声（focused ultrasound，FUS）技术代表了一种极具潜力的非侵入性“破城”手段。它通过体外超声与静脉注射的微泡协同作用，利用微泡振荡产生的温和机械力，暂时并可逆地打开血脑屏障。这会形成一个持续数小时的“治疗窗口”，让抗体、CAR−T细胞等大分子药物得以进入肿瘤。其核心优势在于靶向精准，可通过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）实时监控，安全性高（图2）。

图2 FUS介导的血脑屏障开放机制示意

脑部毛细血管内皮细胞紧密相连，形成血脑屏障。从体外发射的聚焦超声波束，汇聚于该血管段。血管内流动着治疗药物分子（如抗体）和微泡。图2中放大图详细展示超声波作用下，微泡发生振荡（扩张和收缩），其机械力推开内皮细胞间的紧密连接，形成一个暂时的缝隙，使得原本被阻挡在血管内的药物分子得以穿过屏障，进入脑组织。

对流增强递送（convection−enhanced delivery，CED）与FUS不同，是一种侵入性但更为直接的递送方式。它通过外科手术将细微导管植入肿瘤区域，利用微量泵施加正压，将高浓度药物溶液直接“泵”入脑组织。该技术利用“对流”原理而非“扩散”，能将药物均匀覆盖到更广阔的组织区域，从根本上绕过了血脑屏障，理论上可递送任何类型的治疗药物（图3）。

图3 CED技术原理示意

一根细长的导管从颅骨外穿入，尖端置于肿瘤内部或边缘。导管连接到一个外部的微量输注泵。在输注泵产生的正压力驱动下，药物溶液从导管尖端流出，通过“对流”（bulk flow）的方式在脑组织间隙中弥散开来，形成一个范围远大于传统扩散的、均匀的药物分布云团。

在确保“主力部队”能够顺利进入战场后，第二步关键任务是“净化战场”，即系统性地瓦解TME中的免疫抑制网络，并改善恶劣的代谢环境，为后续的免疫攻击创造有利条件。值得强调的是，许多用于“清场”的药物在作为单药治疗GBM时均已宣告失败，但这恰恰反证了“体系作战”的必要性——它们并非无效，而是需要被整合到一个更大的战略框架中。

清除“叛军”与“间谍”——靶向抑制性免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞（tumor−associated macrophages，TAMs）是GBM微环境中数量最多的免疫细胞，其M2表型具有强烈的免疫抑制和促血管生成作用。集落刺激因子−1（CSF−1）及其受体（CSF−1R）是调控TAMs生存、分化和功能的关键通路。CSF−1R抑制剂（如PLX3397）的Ⅱ期临床试验结果发人深省：尽管该药物耐受性良好且能有效穿透血脑屏障，但作为单药治疗复发性GBM时，并未显示出任何客观缓解。这一“成功的失败”说明，仅移除一种抑制性细胞，在缺少后续有效攻击的情况下，不足以逆转战局。

中和“毒气”——阻断抑制性信号分子。TGF−β是GBM微环境中最强大的免疫抑制细胞因子之一，它能抑制几乎所有类型免疫细胞的活性，并促进Tregs的分化。针对TGF−β的抑制剂，如小分子抑制剂Galunisertib，也已在GBM中进行了临床试验，但单药或与标准放化疗联合时，均未能证明显著的生存获益。IDO1酶通过降解色氨酸，不仅剥夺了T细胞必需的氨基酸，其代谢产物犬尿氨酸还具有直接的免疫抑制作用。这些单药治疗的失败案例共同指向一个结论：在GBM强大的、多通路协同的免疫抑制网络中，单纯“清场”而不进行“总攻”是远远不够的。

在通过创新的递送技术“破城”并利用靶向药物初步“清场”之后，TME的状态已经从“极度冰冷”转变为“微冷”或“中性”。此时，引入能够强力激发免疫系统、将肿瘤转“热”的“主力部队”，其效能将得到极大放大。

干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路是连接先天免疫和适应性免疫的关键桥梁。当细胞质中出现异常DNA时，STING通路被激活，引发强烈的Ⅰ型干扰素（IFN−Ⅰ）应答。直接向肿瘤内注射STING激动剂，相当于人为地模拟了一场强烈的“病毒感染”，能够迅速将免疫“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。一项在患有自发性GBM的犬类中进行的临床试验，为这一策略提供了令人振奋的证据。向犬的GBM肿瘤内立体定向注射STING激动剂IACS−8779，不仅耐受性良好，而且观察到了剂量依赖性的肿瘤缩小，其中一只犬甚至达到了影像学上的完全缓解。

树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗是一种高度个体化的主动免疫疗法。从患者外周血中分离出单核细胞，在体外诱导分化为树突状细胞，然后用从患者自身肿瘤组织中提取的抗原来“加载”这些DC。在众多失败的GBM免疫治疗试验中，DC疫苗DCVax−L的Ⅲ期临床试验是为数不多的亮点之一。结果显示，与外部对照组相比，DCVax−L联合标准治疗能够显著延长新诊断GBM患者（mOS：19.3个月vs 16.5个月）和复发GBM患者（mOS：13.2个月vs 7.8个月）的总生存期。

GBM免疫治疗的过往困境，主要源于对肿瘤复杂微环境的认知和干预策略过于线性化。然而，临床试验的挫折并非终点，反而为我们指明了未来的方向。未来的出路，必然要求完成一场深刻的战略思维转变。这包括3大核心转变：从“以肿瘤细胞为中心”向“以TME为整体”的观念转变，认识到重塑微环境是成功的前提；从“单兵作战”向“多步协同的体系作战”的战术转变，通过“破城”“清场”“总攻”的有序组合，系统性瓦解肿瘤防御；从“群体化治疗”向“个体化动态施策”的模式转变，利用生物标志物为每位患者定制并优化治疗方案。

通过整合创新的药物递送技术、TME重塑药物与强效免疫激活疗法，有充分理由相信，GBM免疫治疗的“坚冰”终将被打破，为患者带来真正的生存希望。