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  新智元报道  

AlphaFold因获得诺奖而声名大噪。

在大多数情况下，AlphaFold 2的预测精度几乎可与X射线晶体学相媲美，令人震撼。

生物化学界持续了半个世纪的难题，终于被攻克。

但2016年，Vladimir Golkov博士在NeurIPS大会上就提出，利用深度神经网络从共进化数据中直接预测蛋白质接触图。

在CASP 11测试中，这套方法优于当时其他的所有方法，堪称AlphaFold的「原型」。

最近，慕尼黑机器学习中心主任、慕尼黑工业大学教授Daniel Cremers表示他们团队为AlphaFold获得诺贝尔奖奠定了基础。

如今，Daniel Cremers发问：为何历史上这块奠基石被忽视了？

我们来一探究竟。

在2018年12月，在第13届蛋白质结构预测关键评估CASP（Critical Assessment of protein Structure Prediction）中，AlphaFold 1惊艳亮相，排名第一。

2020年11月，AlphaFold 2在CASP上，大放异彩，中位分数为92.4，接近满分100分；2024年5月8日，AlphaFold 3发布。

但早在2016年AI顶会NeurIPS上，Vladimir Golkov就蛋白质预测作了全会报告。

当时提出的方法论包括：

1. 针对目标氨基酸序列，调用已知三维结构的序列数据库

2. 采用隐马尔可夫模型（HMM）进行多序列比对以识别同源序列

3. 计算突变对共进化统计量

4. 训练深度神经网络直接从原始共进化数据预测蛋白质接触图

5. 在CASP11数据集上的系统评估表明，该方法在精度和速度上均显著超越当时最优技术

这项研究汇聚了深度学习与蛋白质预测领域的多位先驱，包括Thomas Brox、Alexey Dosovitskiy和Jens Meiler等合作者。

论文链接：https://papers.nips.cc/paper_files/paper/2016/file/2cad8fa47bbef282badbb8de5374b894-Paper.pdf

值得玩味的是，在报告结尾，Vladimir已预见性地指出：「架构优化与Scaling将进一步提升性能」——

这与AlphaFold团队的后续突破不谋而合。

至于未被引用的原因，至今尚无定论。

可观看Vladimir当年20分钟的报告，了解更多蛋白质预测的完整发展脉络：

2024年， Demis Hassabis（下图左）和John Jumper（下图右）因蛋白质结构预测的贡献，荣获诺贝尔化学奖。

诺贝尔奖委员介绍了AlphaFold 2的工作原理，大致如下：

1. 序列比对：系统从数据库中寻找与输入序列相似的蛋白质，这些序列可能来自不同物种。通过比对，程序揭示了氨基酸之间的潜在联系。例如，当某个位置突变时，可能与另一个位置的变化相关。

2. 距离图生成：基于序列比对中的相关性信息，程序生成一个距离图，显示氨基酸在空间中的相对距离。

3. 三维结构预测：程序将距离图转换为三维结构，最终以高精度预测蛋白质的形状。

AlphaFold 2的工作原理示意图

Daniel Cremers认为所谓AlphaFold的核心技术思路，其实早已完整呈现在他们2016年的论文中。

他感觉诺贝尔奖委员会可能遗漏了他们的奠基性工作。

对此，AlphaFold 1核心团队成员Hugo Penedone提供了AlphaFold诞生初期的一些历史细节。

AlphaFold 1初始团队的成员Hugo Penedone则还原了DeepMind的开发时间线。

2015年7月–2019年8月，Hugo Penedone在谷歌DeepMind工作，从事深度学习与强化学习的应用研究

据他回忆，大约在2016年3月，DeepMind启动了AlphaFold 1，起因是在一次内部黑客马拉松Hackathon上，尝试将深度强化学习和优化算法应用于FoldIt游戏。

之后的几个月里，他们开始探索接触图（contact map）预测的可能性。

来自副溶血性弧菌（Vibrio parahaemolyticus）的蛋白质VPA0982的蛋白质接触图

由于在早期文献中，接触图已有相关概念，他们意识到，相较于直接预测整个蛋白质结构，使用神经网络来预测接触图的准确率更高。

因此，他认为DeepMind可能在2016年也独立地提出了这个不错的思路。

DeepMind的论文发布远晚于2016年NeurIPS的相关研究，显然，他们应该在工作中引用这些前人的成果！

针对此事，AI界当代最著名巨擘之一、Meta AI实验室灵魂人物Yann LeCun也表达了看法。

LeCun提到，1990年代的雪鸟研讨会（Snowbird Workshop）（ICLR的前身），使用机器学习进行生物信息学研究的整个想法就已诞生。

其中，与会者包括Anders Krogh（哥本哈根大学教授）、Pierre Baldi（加州大学欧文分校教授）、Richard Durbin（剑桥大学遗传学教授）、David Haussler（加州大学圣克鲁兹分校基因组学研究所科学总监）等人。

在AlphaFold之前，已有若干使用神经网络进行蛋白质结构预测的研究工作。

LeCun直言，没有贬低「AlphaFold贡献」的意思。

值得注意的是，最早在这个领域开展工作的是1990年代雪鸟研讨会与会者之一的加州大学欧文分校的Pierre Baldi。

他在2000年使用循环网络预测蛋白质接触图。

论文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11120677/

论文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10871264/

论文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10869034/

远早于深度学习变得流行之前。

LeCun一句话，引人深思：

LeCun直言，同样，AlphaFold是一项具有巨大影响力的非凡成就，但并非孤立的贡献。

最早在这个领域开展工作的加州大学欧文分校教授Pierre Baldi也表达了看法。

Pierre Baldi谈到，深度学习在某种蛋白质结构预测中的首次应用是在20世纪80年代。

当时，是由Qian和Sejnowski针对更简单的蛋白质二级结构预测问题开展的工作。

论文地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3172241/

这样来看，用于预测接触图和蛋白质结构的深度学习方法，确实比AlphaFold早了二十年。

梳理来看，仔细查阅文献就会发现，用于预测接触图的深度学习方法，对图神经网络的发展也起到了重要作用。

「早在DeepMind之前，这些方法还被用于学习如何下围棋，而这一点DeepMind从未承认过。」Baldi指出。

Pierre Baldi直言不讳，「从长远来看，科学关乎真理与美。而在短期内，它是一项相当肮脏的人类事务。」

LeCun补充说道，「好的想法很少凭空出现。它们以某种方式传播和改进，有时甚至难以追溯其起源。」

同样，AlphaFold是一项具有巨大影响力的非凡成就，但并非孤立的贡献。

AlphaFold的成功固然值得赞誉，但正本清源，厘清其技术源流，更有助于理解AI在生命科学的深层逻辑和未来潜力。

当好的想法和研究推动社会发展时，希望更多人也能多关注核心研究背后的故事与核心人物。

正是他们的默默付出与耕耘，才有了能与大家见面的「奇迹」的诞生，推动社会向好发展。